华盛顿大学圣路易斯医学院的科学家们证实，使用抗体阻断阿尔茨海默病斑块内散布的APOE蛋白（白色）与小胶质细胞LILRB4受体（紫色）之间的相互作用，可激活免疫细胞清除大脑中的有害斑块（蓝色）。
阿尔茨海默病始于一种名为β-淀粉样蛋白的黏性蛋白在大脑中积聚形成斑块，引发一系列导致脑萎缩和认知能力下降的连锁反应。新一代阿尔茨海默病药物——首批被证实能改变疾病进程的疗法——通过标记淀粉样蛋白，引导大脑免疫细胞将其清除。
如今，华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现了一种不同且前景广阔的清除有害斑块方法：直接动员免疫细胞吞噬这些斑块。在4月3日发表于《科学转化医学》杂志的研究中，研究团队证明，使用抗体激活名为小胶质细胞的免疫细胞，可减少阿尔茨海默病模型小鼠脑内的淀粉样蛋白斑块，并缓解行为异常。
该方法的影响可能超越阿尔茨海默病。有毒脑蛋白团块是多种神经退行性疾病的特征，包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病。受研究结果鼓舞，科学家们正探索其他潜在免疫疗法——即利用免疫系统的药物——以清除被认为推动其他疾病的脑内"垃圾"蛋白。
"通过普遍激活小胶质细胞，我们的抗体能在小鼠体内清除β-淀粉样蛋白斑块，未来可能清除帕金森病等其他神经退行性疾病中的有害蛋白，"研究资深作者、病理学教授马可·科洛纳博士解释道。
小胶质细胞会环绕斑块形成屏障，控制有害蛋白扩散。它们也能吞噬并破坏斑块蛋白，但在阿尔茨海默病中通常无法做到。研究共同第一作者陈云解释，其被动性可能源于斑块成分之一的APOE蛋白：斑块中的APOE蛋白与环绕斑块的小胶质细胞表面LILRB4受体结合，使其失活。
研究发现，在阿尔茨海默病小鼠和患者中，环绕斑块的小胶质细胞会在细胞表面产生并定位LILRB4，当其与APOE结合后抑制了控制有害斑块形成的能力。另一位共同第一作者、现任职于中国浙江省浙江大学医学院附属儿童医院的侯金超博士，使用自制抗体处理了脑内存在β-淀粉样蛋白斑块的小鼠，该抗体可阻断APOE与LILRB4的结合。在华盛顿大学马林克罗德放射学院刘永健博士协助确认抗体成功抵达大脑后，研究人员发现激活的小胶质细胞能够吞噬并清除β-淀粉样蛋白斑块。
清除小鼠体内的β-淀粉样蛋白斑块还能缓解冒险行为。阿尔茨海默病患者可能因缺乏过往经验记忆而影响决策，易陷入危险行为，成为欺诈或财务剥削的受害者。使用抗体清除斑块的治疗在改变行为方面展现出希望。
β-淀粉样蛋白斑块在大脑形成后，另一种脑蛋白——tau蛋白——会在神经元内部缠结。在疾病第二阶段，神经元死亡并出现认知症状。陈云解释，该晚期阶段的阿尔茨海默病患者体内观察到高水平的LILRB4和APOE。阻断这些蛋白相互作用并激活小胶质细胞，可能改变疾病后期进程。后续研究将在具有tau蛋白缠结的小鼠模型中测试该抗体。
直接靶向淀粉样蛋白斑块的药物可能导致严重副作用。在阿尔茨海默病患者中，淀粉样蛋白不仅积聚于脑组织其他部位，还堆积在脑动脉壁上。清除脑血管斑块可能引发肿胀和出血，即FDA批准的阿尔茨海默病治疗药物勒卡奈单抗所见的ARIA副作用。本研究使用的小鼠模型缺乏血管斑块，因此无法评估清除血管斑块时的反应。研究人员正采用具有脑动脉斑块的新型小鼠模型，以探究该新方法是否同样存在ARIA风险。
"作为首个能改变疾病进程的治疗性抗体，勒卡奈单抗证实了β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病进展中的重要性，"作者、神经学杰出教授大卫·霍尔茨曼博士表示，"它为开发其他利用不同方法清除脑内有害蛋白的免疫疗法开辟了新机遇。"
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