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格雷格·亨德利博士：
欢迎收听《循环》播客节目，本期为2025年10月21日刊。我是联合主持人格雷格·亨德利博士，弗吉尼亚里士满VCU医疗系统Pauley心脏中心的副编辑兼主任。
佩德·迈尔博士：
我是另一位联合主持人，奥斯陆大学教授佩德·迈尔博士。格雷格，本周的专题讨论对我个人和所有听众来说都将非常精彩，因为我们有幸邀请到我的导师兼研究团队负责人托布乔恩·奥姆兰德教授，讨论PRADA II试验——一项随机对照试验，研究沙库巴曲/缬沙坦对预防乳腺癌患者心脏功能障碍的效果。因此，在我们进入听众来信环节前，这将是非常有趣的内容。格雷格，由你先开始可以吗？
格雷格·亨德利博士：
当然可以，佩德，我先来。第一篇论文涉及非心脏手术患者的管理，来自临床科学领域。佩德，我们知道围手术期β受体阻滞剂可降低心率并减少心肌梗死风险，但会增加某些接受非心脏手术患者发生低血压、死亡和中风的风险。因此，佩德，这项研究由雅盖隆大学医学院的通讯作者沃伊切赫·什切克利克教授团队开展，旨在确定伊伐布雷定（一种选择性心率降低药物）能否在不引起血流动力学不稳定的情况下，预防具有预后意义的非心脏手术后心肌损伤。为此，研究团队进行了一项多中心双盲安慰剂对照试验，将45岁以上、患有或有动脉粥样硬化疾病风险并接受非心脏手术的患者随机分配，接受伊伐布雷定口服5毫克，每日两次，最长7天，从手术前一小时开始，或接受安慰剂。主要结局是非心脏手术后心肌损伤（我们将缩写为MINS），即随机化后30天内发生的非心脏手术后心肌损伤。
佩德·迈尔博士：
哦，哇，格雷格，这太有趣了。将经典药物伊伐布雷定用于设计良好的随机安慰剂对照试验，以评估其在非心脏手术中的效用，同时希望避免明显的心动过缓和低血压。他们发现了什么？
格雷格·亨德利博士：
没错，佩德，他们在意向治疗人群中纳入了2,101名参与者。如前所述，MINS在1,050名伊伐布雷定组患者中的178名（17%）和1,051名安慰剂组患者中的159名（15%）中发生。因此，实际上没有差异。由于条件功效低于预设中期分析的20%边界（仅为6%），因此停止了入组。佩德，在术中，伊伐布雷定组的平均心率比安慰剂组低约3次/分钟，而平均动脉压无差异。因此，佩德，结论是这项临床试验结果为阴性，即在接受非心脏手术的患者中，伊伐布雷定并未降低随机化后30天内MINS（非心脏手术后心肌损伤）的发生率。
佩德·迈尔博士：
好的，格雷格，这项规模适当的试验给出了明确的答案。谢谢。现在，格雷格，我们进入心肌梗死的临床前科学领域，讨论导致心肌梗死后心脏功能障碍的机制，我们将聚焦于代谢。因为，格雷格，有一种酶叫做肌肉糖原磷酸化酶，这是糖原分解的限速酶，在维持心脏能量代谢中起着不可或缺的作用。因此，格雷格，这些研究者由中国吉林农业大学的通讯作者吴凡领导，旨在研究该酶是否在心肌梗死中发挥作用。他们通过免疫印迹法评估了心肌梗死患者心脏组织和血浆样本中肌肉糖原磷酸化酶(PYGM)的表达谱。他们还评估了PYGM缺乏及其通过腺相关病毒介导的PYGM表达在心肌梗死小鼠中的补充效果。
格雷格·亨德利博士：
哦，哇，佩德，听起来他们正在尝试确定一种新的代谢靶点，以预防与心肌梗死相关的心脏功能障碍，这正如你所知，是一个非常大的临床问题。他们发现了什么？
佩德·迈尔博士：
是的，格雷格。他们得出了三个主要发现。首先，在心肌梗死患者中，循环和心脏PYGM水平降低，且与心脏肌病呈负相关。其次，PYGM缺乏加剧了心肌梗死小鼠的心肌功能障碍和心脏损伤，而通过腺相关病毒介导补充PYGM则逆转了这些不良影响。最后，格雷格，抑制一种名为血小板反应蛋白1的蛋白质显著减轻了心肌梗死对PYGM基因敲除小鼠心脏功能障碍和损伤的有害影响。总之，格雷格，PYGM可能既可作为生物标志物，也可作为靶点。因此，循环PYGM是心肌梗死中心肌损伤的潜在指标，激活PYGM信号传导可能成为管理心肌梗死及其相关心血管损伤患者的有前景的干预措施。
格雷格·亨德利博士：
哦，总结得太好了，佩德。听众们，本周来信栏目有很多文章，我们将立即简要介绍这些内容。首先，有关于马库斯、温德菲尔德-马蒂亚森和科尔内留斯教授就先前文章《合成代谢雄激素类固醇使用者的心血管疾病》的信件交流。然后是黄教授写给编辑的信，题为《增强经导管消融术中脑损伤的Traverse试验发现》。接着，是乔希教授的一篇精彩观点文章，题为《如泥般模糊：确定心血管疾病预防阶段》。还有...哦，天哪。我知道，佩德，我们非常欣赏我们的合作者莫莉·罗宾斯，她出色地突出了《循环》期刊家族的其他一些文章。首先是《CLOROTIC试验中氢氯噻嗪与袢利尿剂联合使用导致低钾血症的发生率》，发表在《循环：心力衰竭》上。下一篇文章题为《频繁更新主动脉瓣置换风险模型可能影响医院绩效排名》，发表在《循环：心血管质量与结果》的分析中。下一篇文章来自《循环：心血管成像》，题为《严重二尖瓣狭窄中低与高跨二尖瓣舒张压梯度的风险》。然后，来自《循环：心血管介入》的文章题为《经皮冠状动脉介入治疗中血管内成像使用的种族差异及生理学评估》。最后，来自《循环：心律失常和电生理学》的文章题为《脉冲场消融在肺静脉外靶点的可行性和安全性》。
佩德·迈尔博士：
太好了，格雷格。还有更多内容，包括杜兹博士的导论《心血管医学进展与影响障碍的十字路口》，普博士的研究信《CMYA5对RyR2活性的直接治疗调节》，以及金博士的研究信《退伍军人健康管理局中汇集队列与PREVENT心血管疾病风险方程的比较》。本期有很多内容可供阅读和学习，格雷格，但现在让我们进入未来的讨论，谈谈PRADA II试验。你准备好了吗？
格雷格·亨德利博士：
是的，佩德，我们开始吧。
佩德·迈尔博士：
欢迎收听本期2025年10月21日《循环》播客节目的下半部分。本周我们有一篇非常有趣的论文要讨论，这是一项心血管肿瘤学领域的随机临床试验，我很荣幸邀请到奥斯陆大学的托布乔恩·奥姆兰德教授，他也是我的导师。所以，非常感谢你再次加入我们，托布乔恩，感谢你抽出时间。
托布乔恩·奥姆兰德博士：
谢谢佩德，很高兴来到这里。
佩德·迈尔博士：
那么，托布乔恩，你能先为我们介绍一下PRADA II（即你的研究）的背景吗？具体来说，目前关于乳腺癌蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗相关心脏毒性的认知是什么？此外，现有证据对使用心力衰竭药物预防这种令人担忧的心脏功能障碍有何建议？
托布乔恩·奥姆兰德博士：
谢谢佩德，我很乐意提供PRADA II试验的一些背景信息。正如大家所知，蒽环类药物常用于实体瘤（包括乳腺癌和肉瘤）以及血液系统恶性肿瘤的治疗，显著改善了这些癌症的预后。而且，不使用蒽环类药物可能会对癌症结果产生负面影响。然而，蒽环类药物具有明确的剂量依赖性、通常不可逆的心脏毒性作用，累积蒽环类药物剂量与心力衰竭风险之间的关联实际上是指数级的。重要的是，蒽环类药物诱导的心脏毒性易感性也根据遗传和我们认为的心血管危险因素而广泛变化。另一方面，曲妥珠单抗是一种靶向并抑制人类表皮生长因子受体2(HER2)的人源化单克隆抗体。使用曲妥珠单抗和其他靶向HER2的单克隆抗体已显著改善了HER2阳性乳腺癌女性的预后，不仅延长了晚期转移性疾病患者的生存期，还降低了辅助治疗环境中癌症复发的风险。
人们很早就认识到接受曲妥珠单抗治疗的患者发生心脏功能障碍和临床心力衰竭的风险增加，这种情况在蒽环类药物和曲妥珠单抗联合治疗期间最为常见。因此，蒽环类药物诱导和曲妥珠单抗诱导的心脏毒性之间存在一些有趣的差异。曲妥珠单抗引起的心脏毒性似乎不是剂量依赖性的，组织学上不与心肌细胞坏死相关，并且通常在持续治疗期间发生，通常被认为在治疗中断后完全或部分可逆。因此，在早期观察之后，开始采用序贯使用蒽环类药物和曲妥珠单抗的方式，这与联合使用相比，心脏功能障碍发生率较低，但据信发生率仍然相对较高，最近的基于人群的研究报告的发生率高于临床试验的荟萃分析。
关于你的问题的第二部分，即心力衰竭药物使用的证据？早期有一些非常有希望的研究结果，表明早期使用ACE抑制剂和β受体阻滞剂可逆转或减轻蒽环类药物诱导的心脏毒性。但最近的临床试验结果更为复杂，大多数报告显示干预对预定义的主要结局指标的影响较小或没有影响。正如你所知，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲/缬沙坦与依那普利相比，在射血分数降低的心力衰竭患者中与有利的临床结局相关，但在心血管肿瘤学环境中，关于沙库巴曲/缬沙坦效果的随机数据非常有限。
佩德·迈尔博士：
太棒了，托布乔恩。所以我们在这里，将了解沙库巴曲/缬沙坦对预防这些患者心脏功能障碍的潜在效果。我知道PRADA II试验设计非常优雅，也许，托布乔恩，你可以分享一些关于入组标准、主要和次要结局以及其他你认为听众会感兴趣的其他关键方面的细节。
托布乔恩·奥姆兰德博士：
当然。PRADA II是一项研究者发起的、前瞻性、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组临床试验，我们在挪威的四个学术中心进行。年龄18岁及以上、患有早期乳腺癌、计划接受蒽环类药物（最常见的是表柔比星）辅助或新辅助化疗的女性符合入组条件。然后，他们以1:1的比例随机分配，在蒽环类药物治疗开始前，以双盲方式接受沙库巴曲/缬沙坦。主要结局指标是从随机化到18个月，通过心血管磁共振成像测量的左心室射血分数变化。我们还有一些次要结局，关键的包括从基线到18个月的超声心动图全局纵向应变、循环心肌肌钙蛋白I和N末端B型利钠肽原浓度。
佩德·迈尔博士：
太好了。那么，托布乔恩，你们在这项试验中成功入组了多少女性？也许你还可以描述一下这些患者的基线特征。
托布乔恩·奥姆兰德博士：
当然。我们最初计划的研究规模比最终结果要大。最初的样本目标是300名患者，这将为主要结局提供非常高的功效（超过99%），并确保相关亚组有足够的功效。但不幸的是，我们在招募过程中遇到了困难，特别是在COVID-19大流行早期阶段，因此指导委员会决定减少样本量，实际上我们仍然招募缓慢，最终有158名患者被随机分配。在这些患者中，又有20名不符合完整分析集的入组标准。因此，最终有138名患者纳入数据分析，沙库巴曲/缬沙坦组和安慰剂组各69名。关于基线特征，如我所说，全部为女性，主要为欧洲血统，平均年龄约54岁，平均BMI为27，11%为当前吸烟者，约5%使用抗高血压药物。
佩德·迈尔博士：
很好。现在，让我们来看看主要结果。沙库巴曲/缬沙坦在18个月后对这种非常敏感的基于CMR的左心室射血分数测量变化是否有显著影响？也许还可以分享一些你提到的次要终点的相关结果。
托布乔恩·奥姆兰德博士：
是的，当然。基线时左心室射血分数在各组之间平衡良好，实际上在沙库巴曲/缬沙坦组中在整个研究期间保持相对稳定，而在安慰剂组中则出现了轻微的逐渐下降。然而，安慰剂组从随机化到18个月的下降仅为2.2%，低于我们的预期，而沙库巴曲/缬沙坦组为1.1%。因此，组间差异为1.1个百分点，但不幸的是，这并不显著，P值为0.16。我们预先定义HER2阳性和随后接受曲妥珠单抗治疗将构成一个亚组，与完整分析集的主要分析一样，左心室射血分数在沙库巴曲/缬沙坦组中在整个研究期间保持稳定，而在安慰剂组中则出现了进行性和更明显的下降。
因此，该亚组的组间差异接近4%。然而，由于试验中HER2阳性患者数量较少，该估计值的下置信限确实跨越了零点。因此，结果并不真正显著。相比之下，关键的次要终点，如超声心动图GLS变化以及心脏应激和损伤的生物标志物（N末端B型利钠肽原和心肌肌钙蛋白I）的变化，确实表明有有益效果，这些估计值的置信限没有跨越零点。
佩德·迈尔博士：
太好了，托布乔恩，祝贺这些结果。尽管试验的总体发现是中性的，但从中仍有许多值得学习的地方。在你看来，这项研究的主要启示是什么？
托布乔恩·奥姆兰德博士：
当然，不幸的是PRADA II最终比我们最初计划的规模要小，所以我认为结果在任何方面都不是结论性的。尽管主要结局的组间差异不显著，但我认为几个重要次要结局（包括GLS）中存在明显的积极信号，GLS是比射血分数更早、更敏感的左心室功能障碍指标。此外，敏感生化标志物的结果也表明有有益效果。我认为主要结局的组间差异最终不显著的主要原因可能是样本量减少以及安慰剂组射血分数下降低于预期的组合。因此，一个重要的学习点是，未来的试验不仅必须更大，还必须纳入更多高风险患者。例如，接受更高蒽环类药物剂量和接受序贯蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗的患者。
佩德·迈尔博士：
非常好的观点。谈到局限性，你已经强调了在这项试验中招募足够患者所面临的挑战，但在进行PRADA II试验时，你还遇到了其他挑战吗？
托布乔恩·奥姆兰德博士：
是的，我认为你说得对，患者招募是试验的主要挑战，我认为这是由多种原因造成的，包括在试验期间乳腺癌治疗策略的变化，接受基于蒽环类药物化疗的比例较小。而且，尽管使用CMR显然是研究的优势和试验的高质量特征，但我认为挪威医院用于研究的CMR资源相当有限，我认为这也可能有所贡献。因此，我认为为了促进未来试验的招募，需要更务实的设计。
佩德·迈尔博士：
太好了。关于干预措施，你使用了沙库巴曲/缬沙坦并与安慰剂进行了比较，对吧？沙库巴曲/缬沙坦中有两个不同的成分，你对这种比较有何看法？
托布乔恩·奥姆兰德博士：
当然，理想情况下，我们或许应该将其与ARB（血管紧张素II受体阻滞剂）而非安慰剂进行比较。但另一方面，在心血管肿瘤学环境中，ARB的益处尚未得到证实，而且我认为这将需要更大规模的试验。
佩德·迈尔博士：
现在，托布乔恩，作为心血管肿瘤学领域的专家，以及我们现在拥有的所有有趣研究，你认为该领域未来将走向何方？
托布乔恩·奥姆兰德博士：
这是一个非常好且相关的问题。我认为关键问题是要更好地确定真正面临心脏毒性高风险且更可能对干预有反应的患者亚群。我认为另一个重要的知识缺口是开发更具体地抑制或与引起心脏毒性的潜在病理生理机制相互作用的干预措施。鉴于正在引入大量新的抗癌疗法，我认为这一点尤其重要。
佩德·迈尔博士：
好的，听众们，因此我们在心血管肿瘤学领域还有很多要学习的，但现在我们至少更多地了解了沙库巴曲/缬沙坦在预防乳腺癌患者功能障碍方面的使用。非常感谢奥姆兰德教授抽出时间与我们讨论。
托布乔恩·奥姆兰德博士：
谢谢，很高兴，佩德。
佩德·迈尔博士：
亲爱的听众们，感谢您的收听，我代表自己、格雷格·亨德利和希林·多鲁达尔感谢您的聆听，请下周继续收听。
【全文结束】
