血液中的环状RNA标志物可能有助于识别早期阿尔茨海默病生物学特征和进展风险，提供了一种超越淀粉样蛋白和tau蛋白检测的有前景的新方法。
研究：用于阿尔茨海默病早期诊断的血液环状RNA。图片来源：Andrii Vodolazhskyi / Shutterstock
在最近发表在《自然医学》杂志上的一项研究中，研究人员识别出血液中的环状核糖核酸（circRNAs），这些分子对生物标志物确认的早期阿尔茨海默病（AD）诊断具有高预测价值。将这些circRNAs与磷酸化tau-217（pTau217）等已建立的标志物结合使用，可获得最高的预测能力。这些发现表明，circRNA研究最终可能补充基于血液的AD生物标志物检测组合，用于识别具有早期AD生物学特征或进展风险升高的个体。然而，这些发现需要在更大规模、多样化的前瞻性临床队列中进行验证。
AD是痴呆症的主要原因。由于该疾病的病理变化在认知能力下降之前就已出现，科学家们正在开发新的策略来早期检测AD，并支持旨在减缓疾病进展的及时干预。在临床症状出现前早期识别疾病，可以实现及时治疗和更好的临床规划，当与有效干预措施结合时，可能会改善预后，同时可能降低与严重疾病相关的死亡率。
关于这项研究
在本研究中，研究人员分析了1,221名参与者的血液样本，包括405名AD患者和816名认知功能正常的成年人，使用RNA测序（RNA-seq）。他们的目标是识别和验证可用于诊断AD和监测疾病进展的基于血液的circRNAs。他们使用CircAtlas 3.0数据库来检查33种组织中的circRNA表达，并使用定量聚合酶链反应（qPCR）来评估这些组织中选定的circRNA表达。
研究团队计算了曲线下面积（AUC）值，以确定基于血液circRNAs的模型的诊断效用。他们将结果与血液pTau217水平进行了比较，以分类生物标志物确认的AD状态。研究人员还在Knight阿尔茨海默病研究中心（Knight ADRC）的551名参与者（包括76名AD患者和475名认知功能正常的个体）中重复了这些结果。他们还在临床前无症状AD的抗淀粉样蛋白治疗队列（A4，1,767名参与者）中测试了该模型，其中几乎所有参与者在基线时认知功能都正常。他们使用逻辑回归模型进行统计分析，包括最显著差异表达的circRNAs。
在Knight ADRC参与者中，研究团队评估了血液中的circRNAs和pTau217生物标志物以及淀粉样蛋白-PET状态预测症状进展的能力。他们使用Cox回归模型来估算该分析的风险比（HRs）。
研究团队通过比较其他神经退行性疾病（包括帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）和额颞叶痴呆（FTD））的发现，评估了基于血液的circRNAs对疾病检测的特异性。他们还评估了整体34-circRNA模型是否能使用临床痴呆评定量表（CDR）评分预测痴呆严重程度的进展。他们还进行了按性别、祖先和载脂蛋白E4（APOE4）状态分层的敏感性分析。他们进行了主成分分析（PCA）以生成遗传祖先的协变量。
结果
研究团队识别出34种与临床AD状态相关的circRNAs。总体34-circRNA预测信号从症状前阶段（症状出现前约2-4年）到症状性AD一致且线性增加。大多数鉴定出的与AD相关的circRNAs高表达，并在大脑中表现出优先表达，尽管研究无法证明血液circRNAs来源于大脑，并且无论其对应的线性信使RNA如何，都观察到它们与临床AD的联系。总体circRNA模型得分与痴呆严重程度相关，并且可以捕捉其他专注于病理的生物标志物可能遗漏的AD进展的动态信号。
结果与血液pTau217水平相当，并且也在A4和Knight ADRC研究组中得到复制。基于circRNA的模型在生物标志物确认的A-T-认知功能正常与A+T+ AD分类方面优于单独的血液pTau217，AUC达到0.95，而单独的血液pTau217为0.88。通过整合这两种生物标志物，研究团队达到了最高的AUC（0.97-0.98）。结合circRNA和pTau217的模型有助于区分无进展者和高风险进展者。这在新的AD治疗方法时代可能对监测AD进展特别有用，特别是针对淀粉样蛋白斑块的治疗方法，因为circRNAs可能指示淀粉样蛋白病理学之外的更广泛的生物学变化和症状进展。
基于血液的circRNA模型还特异性检测了AD相关变化，并对帕金森病、路易体痴呆和额颞叶痴呆等疾病显示出较低的预测性能。因此，这些标志物可能有助于对进展风险进行分层，并可用于监测淀粉样蛋白病理学之外的疾病生物学。在Knight ADRC参与者中，circRNAs（HR，2.9）在预测进展到AD症状阶段方面优于pTau217（HR，1.8）和淀粉样蛋白-PET。敏感性分析产生了类似的结果，突显了主要发现的稳健性。对于欧洲、非洲和混合人群，研究结果在很大程度上相似，支持跨祖先的潜在稳健性，尽管一些祖先亚组较小。
结论
这些发现突显了基于血液的circRNAs作为预测生物标志物确认的AD状态和症状进展风险的有前景的、非侵入性的、可扩展的、高精度的探索性生物标志物。基于这些发现，如果在未来更大规模的前瞻性临床研究中验证这些发现，血液中circRNA的检测有一天可能被用作早期AD检测的辅助手段。未来，研究人员还应探索AD相关合并症对基于血液的circRNA水平的影响。
这些发现特别相关，因为circRNAs高度稳定、组织特异性强，并且可以在血液中测量。这种方法在临床上可能有用，因为传统的AD生物标志物评估通常依赖于通过腰椎穿刺获得的脑脊液（CSF）或昂贵的淀粉样蛋白PET扫描。
期刊参考：
Phillips, B., Sanford, J., Janve, V.A. et al. (2026). Blood-based circular RNAs for early diagnosis of Alzheimer's disease. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-026-04485-5
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