伦敦ExCeL中心今日上午拉开2026年阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC 2026)的帷幕，会上发布了阿尔茨海默病领域近年来最具意义的声明：血脑屏障——这道阻隔所有大分子药物进入大脑的内皮细胞屏障——已被一种获得商业批准、经FDA验证的生物制剂成功跨越。德纳里治疗公司(Denali Therapeutics)联合创始人兼首席执行官瑞安·瓦茨(Ryan Watts)博士在阿尔茨海默病协会国际会议的开幕全体大会上提出这一观点，将AVLAYAH于2026年3月获得的加速批准作为临床证据，证明基于受体的模块化递送平台能够将几乎所有生物制剂有效载荷以治疗相关浓度运送至大脑。这一发现的意义远超阿尔茨海默病和亨特综合征：所有目前只能通过手术或鞘内注射治疗的神经系统疾病——因为生物制剂无法到达大脑——现在都拥有了一条经过验证的全身药物递送工程路径。
约12,000名痴呆症研究人员、临床医生和生物制药高管出席了这场为期四天的会议，会议将于7月15日在伦敦ExCeL中心结束。开幕全体大会是本周安排的800多场口头报告和4,000场海报展示之一，涵盖基础科学、生物标志物开发、药物开发、临床护理和痴呆预防等领域。
血脑屏障如何成为药理学最难攻克的问题
德纳里平台已跨越的这道屏障并非比喻。大脑血管内壁覆盖着一层特殊的内皮细胞单层，这些细胞通过紧密连接蛋白——闭合蛋白、紧密连接蛋白和连接粘附分子——紧密相连，阻断了所有大分子和98%以上小分子药物的被动扩散。这一屏障的进化目的是保护神经组织免受血液中病原体和毒素的侵害。它出色地完成了这一功能：脑部血液感染极为罕见。然而，自保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)首次发现注射染料会染色除大脑外的所有器官以来，一个多世纪的神经药理学记录表明，同样的屏障阻挡了100%的大分子神经治疗药物——这意味着为治疗脑部疾病设计的每一种抗体、酶和寡核苷酸在到达目标前都面临结构性排除问题。
几十年来，该领域的变通方法都很粗糙：通过腰椎穿刺将药物直接注入脑脊液（鞘内递送）、通过化学物质或聚焦超声破坏屏障（一种有自身风险的粗暴工具），或将分子重新配制成足够小且脂溶性足够高以通过脂质介导扩散——这一限制立即排除了整个现代蛋白质治疗和基因编辑工具类别。大脑拥有一种过滤系统，其效果如此之好，以至于连药物也被过滤出去。
转铁蛋白受体：进入大脑的铁路线
德纳里TransportVehicle(TM)（TV）平台背后的关键洞察是，屏障不是一堵墙，而是一个选择性门户。那些阻断被动扩散的内皮细胞在其顶端（面向血液的表面）表达了大量转铁蛋白受体1（TfR1）。TfR1的生物学作用是铁递送：载铁转铁蛋白与受体结合，通过网格蛋白介导的内吞作用被拉入细胞，在酸性早期内体环境中释放铁，然后脱铁转铁蛋白-受体复合物循环回到细胞表面，在中性细胞外pH下，脱铁转铁蛋白解离，受体重置进行下一个循环。细胞每天完成这一过程数百万次，为大脑提供合成髓鞘、氧化磷酸化和神经递质生产所需的铁。
研究人员自1980年代就知道这一通路理论上可以被劫持用于药物递送。挑战在于工程学。早期尝试使用全长抗TfR1抗体作为药物载体面临两个问题：它们与内源性转铁蛋白竞争受体结合，破坏铁稳态，且有证据表明药物-受体复合物被困在脑内皮细胞内，而非成功跨细胞转运到远端脑实质中。受体看似触手可及；但在不毒害铁转运或在门口卡住的情况下递送载荷却难以实现。
德纳里的解决方案是架构性的。公司不使用全长抗体来结合TfR1，而是仅对抗体Fc域（半个抗体片段）进行工程化，使其亲和力经过校准，能够结合顶端受体表面，但在促进有效跨细胞转运所需的条件下释放。然后将此Fc域与治疗性载荷融合：酶、传统抗体或寡核苷酸。由此产生的分子搭上转铁蛋白受体自然循环通路的便车，被携带穿过血脑屏障，而不与身体的铁供应竞争。
在非人灵长类动物中，采用这种Fc融合架构构建的抗体和酶比未使用TransportVehicle修饰的等效分子实现了超过10至30倍的更高脑部暴露量。寡核苷酸——当静脉给药时通常完全不能穿过血脑屏障——在采用TV平台工程化后，在灵长类动物中表现出超过1,000倍的更高脑部暴露量。最后这一数字不是四舍五入误差：它是药物对大脑毫无作用与能够合理达到整个大脑体积（包括以前只能通过直接注射到脊髓液中才能到达的深部皮层下结构）治疗浓度之间的区别。
AVLAYAH：FDA批准的实际意义
瓦茨演讲的核心是AVLAYAH（tividenofusp alfa-eknm），德纳里用于亨特综合征的酶替代疗法——正式称为黏多糖贮积症II型（MPS II）的溶酶体贮积症，其中IDS酶的缺乏导致糖胺聚糖在全身（包括大脑）中毒性积累。
2026年3月，FDA授予AVLAYAH加速批准，用于治疗体重至少5公斤的儿科患者中亨特综合征的神经表现，前提是尚未出现严重神经损伤。加速批准意味着该机构接受了替代或中间临床终点——在本例中，是脑酶递送和底物清除的证据——而不是等待完全完成的3期临床试验来证明长期临床获益。需要进行确证性试验，其结果尚未公布。这是一个重要的注意事项：FDA的决定验证了递送机制和早期疗效信号，但MPS II神经获益的完整3期确认仍在进行中。
AVLAYAH批准所确立的、没有限定条件的是TransportVehicle架构在人类中的有效性。与德纳里TV片段融合的酶在静脉给药后穿过了人类血脑屏障，到达脑组织，并产生了可测量的药效学效应。这是首次有经FDA批准的生物制剂被特别设计以实现这一目标。在AVLAYAH之前，MPS II的酶替代疗法能够管理全身性疾病，但无法解决其神经维度。AVLAYAH之后，神经和外周疾病可以使用同一分子治疗。
瓦茨在AAIC上将此不仅视为一种影响全球约十万至十七万分之一男性的罕见疾病的治疗方法，而且视为整个TV平台的药理学原理证明。罗氏独立开发的BrainShuttle技术——一种也靶向TfR1以将抗淀粉样蛋白β抗体运送过血脑屏障的双特异性抗体格式——提供了转铁蛋白受体通路有效的独立佐证。两家主要制药公司从不同的结构工程方向汇聚于同一机制，且其中一家获得了监管批准，这是一个有意义的科学信号，表明概念框架是正确的。
为何ARIA是下一代递送技术可能解决的约束
第一代经FDA批准的抗淀粉样蛋白抗体——lecanemab（Leqembi）和donanemab（Kisunla）——在减缓阿尔茨海默病进展方面取得了真正的临床突破，但两者都带有显著的安全负担：淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）。ARIA表现为脑肿胀（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），需要MRI监测、剂量调整，在某些情况下需要终止治疗。大多数患者可以管理发生率和严重程度，但ARIA是这些药物需要仔细选择患者并持续监测的主要原因。
关于ARIA发生原因的工作假设涉及这些大抗体从大脑清除淀粉样蛋白的途径：它们结合沉积在皮层血管壁及其周围的淀粉样蛋白斑块（脑淀粉样血管病），并启动炎症清除过程，暂时使这些血管壁不稳定。关于血脑屏障穿透抗体可能减少ARIA的假设与递送途径有关：如果使用TV平台工程化的抗体通过小毛细血管中的TfR1介导跨细胞转运进入大脑——绕过淀粉样蛋白血管病集中的较大皮层血管——它可能在实质中启动淀粉样蛋白清除，而不会触发相同的血管炎症级联反应。德纳里在2025年发表在《科学》杂志上的临床前数据显示，与传统抗体治疗相比，ATV增强的淀粉样蛋白抗体在小鼠模型中减少了类似ARIA的效果，与这一假设一致。
DNL921（ATV:Aβ），德纳里的阿尔茨海默病抗体候选药物，旨在测试这种临床前ARIA优势是否能转化为人类。临床试验申请已于2026年上半年提交，待监管批准后，预计将于2027年启动1/1b期研究，可能获得安全性与生物标志物数据。
Tau蛋白优先于淀粉样蛋白：2027年1b期数据将展示什么
德纳里两款阿尔茨海默病候选药物中结构更为新颖的是DNL628（OTV:MAPT）。DNL921将抗体穿过血脑屏障以减少现有淀粉样蛋白斑块——这一治疗假设已被lecanemab和donanemab验证——而DNL628则使用寡核苷酸TransportVehicle递送一种反义寡核苷酸，从基因层面抑制tau蛋白的产生。
Tau蛋白是一种微管稳定蛋白，在阿尔茨海默病中，它经历异常磷酸化并聚集在神经元内部形成神经原纤维缠结。虽然淀粉样蛋白斑块似乎启动了疾病级联反应——去除它们可以减缓进展——但tau病理与认知能力下降的速度更紧密相关。tau蛋白领域长期以来一直认为，在淀粉样蛋白清除的基础上添加tau靶向治疗可以产生附加效益：淀粉样蛋白药物去除上游触发因素；tau药物减少下游损伤。
技术挑战一直是大规模将tau靶向药物送入大脑。百健的diranersen（BIIB080）——目前开发中最先进的tau靶向反义寡核苷酸——需要鞘内注射（每年两次腰椎穿刺），因为该药物在全身给药时无法穿过血脑屏障。2026年5月14日公布的2期CELIA顶线数据显示，所有剂量下脑脊液tau和tau PET信号均显著降低，并显示出认知获益信号，特别是最低剂量。然而，该试验未达到评估临床获益剂量反应关系的主要终点——这一重要细微差别不应被行业对结果的初步热情所掩盖。百健已宣布将推进diranersen进入注册（3期）开发，完整的CELIA数据计划于7月14日在本次会议上展示。该数据集将澄清错过主要终点是反映设计问题、剂量问题，还是关于药物真实疗效特征的信号。
德纳里的OTV方法完全解决了递送途径问题：通过使用TV平台对反义寡核苷酸进行工程化，DNL628可以静脉给药，同时仍比未经修饰的全身递送寡核苷酸实现超过1,000倍的更高脑部暴露量——可能比鞘内递送更均匀地到达深部脑结构。DNL628的1b期研究首批患者于2026年上半年给药。预计2027年将获得安全性与生物标志物概念验证数据。
四天痴呆科学：AAIC 2026还将带来什么
开幕全体大会是截至周三安排的800多场口头报告中的第一场。
周日：上午以早期阿尔茨海默病中新型液体生物标志物和血液诊断技术进展的会议拉开序幕。罗氏在伦敦码头皇冠假日酒店于中午12:30举办了关于其CE认证的Elecsys pTau217血液检测的公司研讨会，该公司将其定位为在初级和二级医疗中排除或确认淀粉样蛋白病理的独立诊断工具。AC Immune展示了ACI-19764的早期1期临床数据，这是一种穿透大脑的NLRP3炎症小体抑制剂，靶向神经炎症——罗氏/基因泰克也在为阿尔茨海默病追求这一通路。
周一：美国POINTER试验（在2025年多伦多AAIC上报告了阳性结果，同时发表在JAMA上）将带来新的亚组分析回归。POINTER是一项针对痴呆风险升高的老年人群的多领域生活方式干预的两年随机试验——是痴呆预防中少数显示有意义认知获益的对照试验之一。下午将举行可能是本周最具临床紧迫性的会议：对近期tau靶向试验及其下一代影响的深入分析。
周二：英国夏令时下午2:14，百健将在发展主题会议中展示完整的CELIA 2期数据——这是会议中最受期待的单一数据发布。CELIA的完整生物标志物、临床和安全细节将决定该领域如何解读百健在错过主要终点的情况下仍决定推进diranersen进入3期的决定。同一下午，罗氏和基因泰克将就NLRP3炎症小体靶向进行报告，同时还将有一场关于痴呆症中神经精神特征的会议——这是一种影响患者和家庭的临床服务不足的负担，其严重程度与认知能力下降相当。
周三：礼来将举办一场发展主题会议，展示donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 6新安全性数据和TRAILBLAZER-ALZ 2的长期扩展结果。礼来还将展示数据显示，p-tau217血液检测在识别认知未受损个体中的阿尔茨海默病病理方面表现出与淀粉样蛋白PET相当的性能——这对预防试验筛选和人群层面风险识别可能具有变革性意义。周三以关于路易体痴呆的影像学和液体生物标志物会议结束。
超越阿尔茨海默病：当前生物制剂无法到达的每种脑部疾病
瓦茨的全体演讲围绕阿尔茨海默病构建，但他核心的技术主张承载着会议特定疾病框架自然限制的含义。TransportVehicle平台不是为一种疾病中的单一靶点设计的分子：它是一种模块化递送架构，原则上适用于针对中枢神经系统中任何靶点的任何载荷——酶、抗体或寡核苷酸。帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆、亨廷顿病、多发性硬化症、包括除MPS II外的多种溶酶体贮积症在内的儿科神经系统疾病，以及原发性脑肿瘤，都共享AVLAYAH的FDA批准现在至少为一种疾病解决的相同药理学问题：当通过传统全身给药途径给药时，载荷无法以治疗浓度到达大脑。
德纳里的产品管线已包括用于FTD-GRN的DNL593（PTV:PGRN），这是一种由颗粒蛋白缺乏引起的额颞叶痴呆变体——TV平台在中枢神经系统疾病中应用的另一个例子，其中酶递送否则不可行。杰弗里·卡明斯(Jeffrey Cummings)及其同事的2026年阿尔茨海默病管线分析列出了192项活跃临床试验中的158种药物——比过去十年增加了40%——而靶向淀粉样蛋白的药物现在仅占该管线的约20%，而十年前约为三分之一。tau蛋白、神经炎症、代谢、突触功能和神经精神症状都在活跃管线中有所体现。它们都面临血脑屏障递送问题的某种版本；一种经过验证的受体介导跨细胞转运平台，可以将生物制剂穿过该屏障，可以集体解决这些问题。
会议更广泛的叙事是一个领域从第一代概念验证——"我们可以用药物改变阿尔茨海默病生物学"——向第二代优化的过渡：更好的递送、更早的干预、减少副作用和同时解决多种疾病机制的组合策略。德纳里已验证的血脑屏障平台里程碑是整个下一代生物制剂的使能技术，而不仅限于一种获批产品。
会议详情
AAIC 2026于7月12日至15日在伦敦ExCeL中心举行，卫星预会议研讨会和公司研讨会在O2洲际伦敦酒店和伦敦码头皇冠假日酒店举行。AAIC For All: Community（面向公众的免费活动）定于7月16日举行。会议可通过ALZ会议平台虚拟访问。
常见问题解答
问：德纳里的FDA批准究竟证明了关于血脑屏障的什么？
答：2026年3月FDA对AVLAYAH的加速批准确立了TransportVehicle平台——德纳里将治疗性载荷与工程化抗体片段融合的方法，该片段结合大脑的转铁蛋白受体——在静脉给药后在人类中有效。一种生物制剂大小的酶产品穿过了人类血脑屏障，并以足够治疗疾病神经成分的高水平到达脑组织。这不是理论上的概念验证研究：这是经过FDA审查的监管文件，由临床数据支持。一个关键注意事项：加速批准基于替代终点，而不是已完成的关于长期临床获益的3期临床试验，因此AVLAYAH神经适应症的确认性试验仍在进行中。
问：为何寡核苷酸脑部暴露量提高1,000倍对阿尔茨海默病很重要？
答：像反义疗法这样的寡核苷酸可以在基因层面抑制疾病相关蛋白——如tau蛋白——从而减少问题蛋白的产生，而不是试图在积累后清除它。在TransportVehicle平台之前，将寡核苷酸送入人脑的唯一方法是通过腰椎穿刺直接注射到脊髓液中。德纳里的OTV（寡核苷酸TransportVehicle）允许静脉给药，在灵长类动物中比未经修饰的全身寡核苷酸实现超过1,000倍的更高脑穿透率。如果DNL628的1b期数据证实暴露优势转化为人类tau蛋白减少，它将提供一种可以通过静脉输注而非每年两次腰椎穿刺给药的tau靶向疗法——这对患者来说是一个重大的实际差异。
问：现有FDA批准的阿尔茨海默病治疗有哪些限制，下一代药物正试图克服？
答：lecanemab和donanemab——两种FDA批准的抗淀粉样蛋白抗体——减缓早期阿尔茨海默病的认知能力下降，但无法阻止它。它们的益处在绝对值上是适度的，需要定期静脉输注和MRI监测，并且携带淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的风险——脑肿胀和微出血——在少数患者中可能导致从头痛到神经功能缺陷的症状。下一代血脑屏障穿透抗体如DNL921旨在测试通过较小的脑毛细血管（而不是淀粉样蛋白血管病集中的较大皮层血管）递送相同治疗载荷是否可以降低ARIA风险，同时保持淀粉样蛋白清除疗效。这一假设是否在人类中得到证实，将是2027年的1b期数据开始解决的问题。
问：如果血脑屏障平台对阿尔茨海默病有效，哪些其他脑部疾病可能受益？
答：原则上，任何目前仅通过鞘内注射或手术治疗的神经系统疾病——因为静脉给药的生物制剂无法到达大脑——都是同一受体介导跨细胞转运方法的候选者。德纳里自己的产品管线已扩展到额颞叶痴呆（通过DNL593靶向颗粒蛋白的FTD-GRN），并且该架构原则上适用于影响大脑的其他溶酶体贮积症的酶替代疗法、其他tau蛋白病的tau降低疗法，或脑肿瘤的抗体疗法。对所有这些疾病而言，屏障都是相同的；AVLAYAH的批准所做的是证明工程解决方案在人类中有效。
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