科学家发现，来卡奈单抗（lecanemab，商品名Leqembi）是一种针对阿尔茨海默病的单克隆抗体疗法，可减少脑中毒性淀粉样蛋白斑块的积累并延缓认知衰退。来自佛兰德斯生物技术研究所（VIB）和鲁汶大学（KU Leuven）的科学家现已揭示了其确切的作用机制。
他们的研究表明，抗体上一个被称为“Fc片段”的特定部分对于激活小胶质细胞（大脑的免疫细胞）以及触发清除斑块所需的过程至关重要。这首次为这类阿尔茨海默病药物如何发挥作用提供了清晰的机制解释。
该成果发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience），有助于解决长期存在的疑问，并可能指导更安全、更有效疗法的开发。
Fc片段驱动斑块清除
“我们的研究首次清楚地证明了这种抗淀粉样蛋白抗体疗法在阿尔茨海默病中是如何起作用的。我们表明，该疗法的有效性依赖于抗体的Fc片段，它激活小胶质细胞以有效清除淀粉样蛋白斑块，”研究共同第一作者朱莉娅·阿尔贝蒂尼博士（Dr. Giulia Albertini）说，“Fc片段就像一个锚点，当小胶质细胞靠近斑块时，它们会抓住这个锚点，从而使这些细胞重新编程，更高效地清除斑块。”
这幅Imaris重建图像显示了来卡奈单抗（粉色）被人类小胶质细胞（浅蓝色）摄取，这些细胞围绕在淀粉样蛋白斑块（绿色）周围。该可视化抓住了研究的核心概念：有效的淀粉样蛋白清除依赖于小胶质细胞的参与（通过Fc片段）。图片来源：VIB
阿尔茨海默病影响着全球超过5500万人。其部分原因是脑中淀粉样蛋白斑块的积累——错误折叠的蛋白质簇会损害神经元，最终导致痴呆。小胶质细胞通常会聚集在这些斑块周围，但往往无法有效清除它们。近年来，研究人员一直专注于旨在恢复这种天然清除功能的疗法。
抗体疗法恢复小胶质细胞功能
来卡奈单抗是首批获批靶向β-淀粉样蛋白斑块并延缓疾病进展的FDA批准疗法之一。尽管已用于临床，科学家们仍在争论抗体究竟如何清除这些毒性蛋白沉积物，而副作用担忧也使其广泛应用变得复杂。
抗体由两个主要部分构成：一个区域与特定靶标（此处为淀粉样蛋白斑块）结合；另一个区域称为Fc片段，与免疫系统相互作用。早期研究表明，激活小胶质细胞可能是清除斑块的关键，但尚无直接证据表明这种活动能解释来卡奈单抗的治疗效果。
一些研究人员甚至提出，斑块的清除可能不需要Fc片段的参与。在这项新研究中，由巴特·德·斯特罗珀教授（Prof. Bart De Strooper）领导的团队证明Fc片段是必不可少的。只有当该片段完整且功能正常时，小胶质细胞才会对抗体做出反应，从而证实通过Fc区域激活免疫是药物效果的核心。
作者朱莉娅·阿尔贝蒂尼博士、巴特·德·斯特罗珀教授和玛格达莱娜·齐隆卡（Magdalena Zielonka）。图片来源：VIB
利用一种植入人类小胶质细胞的内部阿尔茨海默病小鼠模型，研究人员创建了一个受控系统，可以检查来卡奈单抗如何激活人类细胞及其如何导致淀粉样蛋白斑块清除。研究人员还发现，不含Fc片段的抗体没有任何效果。
“我们在受控实验模型中使用人类小胶质细胞这一事实是我们研究的一大优势。这使我们能够测试患者实际使用的抗体，并以前所未有的分辨率观察人类特异性反应，”共同第一作者玛格达莱娜·齐隆卡补充道。
小胶质细胞清除的细胞过程
研究人员随后阐述了在来卡奈单抗激活后，小胶质细胞如何在这个人源化动物模型中清洁淀粉样蛋白斑块。他们识别出清除淀粉样蛋白斑块所需的关键细胞机制：即吞噬作用和溶酶体活性。没有Fc片段，这些关键的细胞过程均不会被触发。通过将单细胞和空间转录组学与VIB-KU鲁汶大脑与疾病研究中心可用的专业知识相结合，团队发现了一个以小胶质细胞基因SPP1高表达为标志的基因程序。这一发现得益于NOVA-ST技术，该技术由斯坦·阿尔茨实验室（VIB-KU Leuven）开发。
VIB-KU Leuven研究团队的发现通过定义驱动有效斑块清除的特定小胶质细胞程序，为更精细的阿尔茨海默病疗法铺平了道路。
“这为未来无需抗体即可激活小胶质细胞的疗法打开了大门。理解Fc片段的重要性有助于指导下一代阿尔茨海默病药物的设计，”巴特·德·斯特罗珀教授总结道。
参考文献：“阿尔茨海默病治疗药物来卡奈单抗通过诱导小胶质细胞的淀粉样蛋白清除程序减弱Aβ病理”，作者：Giulia Albertini, Magdalena Zielonka, Marie-Lynn Cuypers, An Snellinx, Ciana Xu, Suresh Poovathingal, Marta Wojno, Kristofer Davie, Veerle van Lieshout, Katleen Craessaerts, Leen Wolfs, Emanuela Pasciuto, Tom Jaspers, Katrien Horré, Lurgarde Serneels, Mark Fiers, Maarten Dewilde 和 Bart De Strooper，2025年11月24日，《自然·神经科学》。DOI: 10.1038/s41593-025-02125-8
VIB-KU Leuven大脑与疾病研究中心的研究团队获得了欧洲研究理事会（ERC）、美国阿尔茨海默病协会、佛兰德斯研究基金会（FWO）、伊丽莎白女王神经科学医学基金会、阿尔茨海默病研究基金会 – 阿尔茨海默病研究基金会（STOPALZHEIMER.BE）、鲁汶大学、VIB以及英国痴呆症研究所伦敦大学学院的资金支持。
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