来自巴塞罗那大学神经科学研究所（UBneuro）的一个团队设计并已在动物模型中验证了一种创新化合物，该化合物具有开创性的作用机制，可用于治疗阿尔茨海默病。与主要清除大脑中积累的β-淀粉样蛋白斑块的现有药物不同，这种新的实验性药物通过纠正导致疾病进展的基因表达改变来重新编程神经元表观基因组。这项研究的结果发表在《分子治疗》杂志上，为基于表观遗传的治疗策略打开了大门，以对抗阿尔茨海默病。
“化合物FLAV-27代表了一种针对阿尔茨海默病的创新且有前景的方法，具有改变疾病进程的潜力，因为它不仅作用于其症状或单一病理生物标志物，而是直接作用于其潜在的分子机制，”巴塞罗那大学神经科学研究所（UBneuro）研究员、该论文的第一作者Aina Bellver说道。
该研究由UBneuro研究员、药学和食品科学学院的教授Christian Griñán和Mercè Pallàs领导。这项工作是联合CIBER神经退行性疾病领域（CIBERNED）以及巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）、营养与食品安全研究所（INSA-UB）、August Pi i Sunyer生物医学研究所（IDIBAPS）以及其他国家和国际机构的研究人员共同完成的。
超越β-淀粉样蛋白：一个新的表观遗传靶点
目前获批用于治疗阿尔茨海默病的药物，如lecanemab和donanemab，是单克隆抗体，通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块发挥作用。“尽管它们代表了一项突破，但其疗效有限，因为它们仅能将认知衰退减缓27%至35%，并具有多种副作用，且仅针对由β-淀粉样蛋白积累引起的病理部分，”研究人员解释道。
相比之下，FLAV-27以完全不同的方式起作用：它是其类别中首个影响G9a酶的抑制剂，G9a酶在大脑的表观遗传调控中至关重要，因为它有助于沉默对神经元发育、突触可塑性和记忆巩固至关重要的基因。
为了抑制G9a，这种新药阻止了酶修饰DNA所需的天然分子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的进入。因此，它减缓了阿尔茨海默病特征性的表观遗传失调，并使神经元恢复功能。
动物模型中功能性认知的恢复
研究表明，用FLAV-27抑制G9a不仅减少了经典病理标志物，如β-淀粉样蛋白和磷酸化tau（这些标志物在阿尔茨海默病患者大脑中积累），还恢复了各种模型中的认知功能、社交行为和神经元突触结构：从体外试验，到线虫——其中它改善了活动能力、预期寿命和线粒体呼吸——再到晚发性和早发性阿尔茨海默病的小鼠模型。“在这些模型中，有证据表明短期和长期记忆、空间记忆和社交能力得到改善，这不仅证明了其对分子标志物的影响，还证明了功能性认知的恢复，”研究人员强调。
根据作者的说法，这些结果证实了表观遗传失调——决定哪些基因被激活或不激活而不改变DNA序列的化学机制的变化——不仅仅是阿尔茨海默病的一种副作用，而是一种活跃且可控的机制，该机制通过一个共同的表观遗传轴将疾病的主要病理特征联系起来，例如β-淀粉样蛋白和tau蛋白、神经炎症和突触功能障碍。
这为一种新的治疗类别打开了大门：表观遗传疾病修饰疗法，它可以补充甚至取代目前仅基于消除β-淀粉样蛋白的策略。
用于监测治疗的血液生物标志物
另一个增加该疗法转化价值的关键发现是识别出了一种可以在患者大脑和血浆中测量的生物标志物。该团队发现，表观遗传标志物H3K9me2、SMOC1蛋白和p-tau181分子显著升高，并且它们的血液水平与tau蛋白积累、神经炎症和认知障碍程度等症状直接相关。当在动物模型中施用FLAV-27时，这些指标随认知恢复而恢复到正常水平。
这些外周生物指示剂的可用性是FLAV-27区别于其他在研药物的关键方面之一。“这对未来的临床试验具有重要意义，因为它将允许通过简单的血液测试选择合适的患者，监测治疗，并证明药物实际上改变了其治疗靶点，”作者强调。
迈向人体试验：衍生公司Flavii Therapeutics
尽管有这些有希望的结果，FLAV-27仍需要经过进一步阶段才能开始在人体中进行临床试验。目前处于高级临床前阶段，下一步包括在至少两种动物物种中进行监管毒理学研究、获得药物剂型，以及准备监管文件以向相关机构申请临床试验授权，这个过程将需要数年时间。
参考文献：Bellver-Sanchis A, Valle-Garcia D, Barbaraci C, et al. First-in-class SAM-competitive G9a inhibitor FLAV-27 as a disease-modifying therapy for Alzheimer disease. Mol Ther. 2025. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.12.038
本文已根据以下材料重新发布。注意：材料可能已就长度和内容进行编辑。如需更多信息，请联系引用的来源。我们的新闻稿发布政策可在此处访问。
【全文结束】