摘要
系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，其特征可能包括肾脏疾病，可表现为伴有血尿蛋白尿的狼疮性肾炎，以及心脏受累，从亚临床表现到心源性休克不等。虽然心血管疾病常见，但心肌炎是一种较为罕见的表现，由于非典型症状和心内膜心肌活检敏感性不足，诊断颇具挑战性。肾脏受累可能允许进行肾脏活检，通常显示为免疫复合物沉积的肾小球肾炎。然而，也可能出现罕见的寡免疫组织病理学模式，特别是当与抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性相关时。在本报告中，我们描述了一例与狼疮性心肌炎相关的心源性休克病例，通过静脉-动脉体外循环膜氧合(VA-ECMO)和免疫抑制成功支持治疗，同时伴有肾脏受累，表现为狼疮性肾炎和ANCA阳性血管炎重叠导致的新月体寡免疫性肾小球肾炎。该病例说明了在存在此类罕见心脏和肾脏表现的情况下管理和诊断的复杂性，同时进一步加深了我们对这种自身免疫疾病导致的不常见器官受累的认识。
背景
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫(AI)疾病，主要特征为肾脏疾病、皮肤表现、关节炎和浆膜炎。心脏受累表现多样，从亚临床表现到心源性休克(CS)不等。然而，心血管疾病仍然是SLE患者死亡的主要原因。心肌炎发生在5-10%的患者中，由于非典型症状和心内膜心肌活检(EMB)敏感性不足，诊断可能具有挑战性。先进的影像学检查和对其他受累系统的准确整合起着至关重要的作用。同时发生的肾脏受累可能允许进行肾脏活检，有助于诊断，通常显示为"全屋"模式的免疫复合物沉积性肾小球肾炎。沉积物的位置通常影响临床表现和肾功能障碍程度。免疫介导疾病的广泛谱系可能进一步增加明确诊断和实施适当免疫抑制(IS)方案的难度。
病例描述
一名45岁男性因疲劳、呼吸困难和下肢水肿前往急诊科就诊，这些症状在过去一个月中逐渐加重。其既往病史包括既往吸烟习惯、哮喘、银屑病，以及5年前的一次心肌炎发作，无既往药物滥用史。四年前，该患者因不明原因发热入院，检查提示存在自身免疫(AI)疾病[抗Smith抗体(anti-Sm)和抗着丝点抗体阳性；抗核抗体(ANA) > 1:1280]，对羟氯喹治疗反应良好，无肾脏受累证据[估算肾小球滤过率(eGFR)和尿沉渣正常]。尽管没有明确诊断，但患者在内科门诊定期随访，仅使用阿维A(25 mg 每日)治疗银屑病。在此期间，他保持正常的肾功能(平均血清肌酐为1 mg/dL，估算肾小球滤过率为100 ml/min)，无蛋白尿。
入院检查时，患者血流动力学稳定(血压121/67 mmHg，心率79次/分)，无发热(36.2°C)，外周血氧饱和度94%。初步血液检查显示贫血(血红蛋白10.6 g/L)，急性肾损伤(AKI；血清肌酐2.58 mg/dL；尿素233 mg/dL)，NT-proBNP显著升高(> 35,000 pg/ml)，高敏肌钙蛋白T稳定(40-45 ng/L，参考值< 14 ng/L)，红细胞沉降率显著升高(> 120 mm/h)，C反应蛋白轻度升高(3 mg/dL)。存在肾病范围的白蛋白尿性蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值3340 mg/g；未进行24小时尿蛋白定量检测)和镜下血尿。胸部X光显示双侧胸腔积液。12导联心电图显示窦性心律，胸前导联R波进展异常和非特异性ST-T波改变(图1)。经胸超声心动图证实双心室明显扩大和功能障碍[左心室(LV)射血分数< 25%；三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)8 mm]，伴有中重度功能性二尖瓣反流和轻度心包积液(补充材料视频1A和1B)。
患者因病情稳定和进一步检查而入院。然而，患者出现心脏骤停(无脉电活动)，经3轮高级生命支持后恢复。立即行气管插管，启动去甲肾上腺素和多巴胺血管活性治疗以维持血流动力学稳定，患者转入重症监护室。考虑进展为心源性休克(CS)，可能与先前未诊断的自身免疫疾病有关，进一步检查显示C3消耗(但C4未消耗)以及ANA、抗双链脱氧核糖核酸(dsDNA)抗体、抗Smith抗体、抗干燥综合征相关抗原A(SSA/Ro)抗体、抗核糖核蛋白(RNP)抗体和抗着丝点抗体滴度阳性。检查还显示抗髓过氧化物酶(MPO)ANCA阳性(155 U/mL)(表1)。这促使启动皮质类固醇治疗，给予甲泼尼龙脉冲治疗(1 g 每日，持续3天)，随后使用泼尼松龙(1 mg/kg 每日)，第4天抗dsDNA转阴，但ANA(> 1/1280，斑点型)和抗MPO(248.3 UA/mL)仍保持阳性。
尽管逐渐增加血流动力学支持(血管活性-正性肌力评分在< 24小时内达到120)，低灌注征象和乳酸水平持续升高，因此联系三级中心寻求机械循环支持(MCS)。由于患者病情不稳定，当地实施静脉-动脉体外循环膜氧合(VA-ECMO)救援。患者转入心脏重症监护室(CICU)，置入主动脉内球囊泵进行左心室卸荷。因无尿性急性肾损伤，实施连续静脉-静脉血液透析滤过。在MCS后第4天，完全停止正性肌力支持。
在入院第3天(皮质类固醇治疗下)进行右心室心内膜心肌活检，结果显示心肌正常，心肌嗜病毒检测阴性。在整个住院期间进行泼尼松减量治疗(初始60 mg 每日，8天后减至40 mg 每日，14天后减至30 mg 每日)，并在第6天开始使用吗替麦考酚酯(MMF)(1500 mg 每日两次)，因为此时考虑系统性红斑狼疮伴心脏和肾脏受累是最可能的原因，而这种免疫抑制治疗对两种表现均有效。
CICU住院期间发生了重大事件，包括MCS和免疫抑制并发症：第8天出现嗜麦芽窄食单胞菌导致的呼吸机相关性肺炎；第8天因心包积液增加导致的心脏压塞，经引流成功解决(检查显示反应性间皮细胞和炎性细胞，但细胞学和培养阴性)；第9天出现肠缺血和并发巨细胞病毒结肠炎(组织中分离出病毒，病毒血症阳性4164 UI/ml；活检显示小血管血管炎和纤维素样坏死的局灶区域，可能仅由缺血引起)，需行部分结肠切除术和更昔洛韦治疗；以及MCS一周后出现血液系统异常，贫血和血小板减少可能因免疫抑制和复方新诺明抗生素加重，频繁需要浓缩红细胞和血小板输注。由于双系减少，免疫抑制通过降低MMF剂量(第10天减至1000 mg 每日两次)进行调整；这是在结肠切除术后两天实施的，此后未进一步减少剂量。在上述事件解决后，患者于CICU入院后第14天成功拔管，第17天拔除气管插管，第22天停止肾脏替代治疗。图2展示了事件的时间线。
开始低剂量指南指导的心力衰竭药物治疗(比索洛尔1.25 mg；雷米普利1.25 mg)。为完成心力衰竭评估，患者接受冠状动脉CT血管造影，显示无动脉粥样硬化斑块，以及心脏磁共振检查。后者在入院后一个多月进行，显示左心室射血分数显著改善(41%)，表现为整体运动减弱和双心室扩大(补充材料视频2A和2B)，T1和T2映射值广泛升高提示存在炎症过程(图3)。室间隔可见轻度中壁延迟钆增强。
住院期间血清肌酐和尿素逐渐恢复正常。为进一步明确肾脏受累特征并确定最终诊断以制定准确的免疫抑制方案，于第47天进行肾脏活检，主要怀疑系统性红斑狼疮，符合EULAR/ACR分类标准。组织病理学显示纤维素样坏死和细胞新月体(>50%肾小球有细胞和纤维细胞性新月体)，以及局灶性系膜和内皮增生和膜增生模式，提示血管炎和增生性肾小球病变。光镜下免疫荧光检测为阴性(未检测到免疫球蛋白、C1q、C3或κ和λ轻链)，包括蛋白酶消化后的石蜡包埋组织，这是寡免疫性肾小球肾炎的特征(图4)。然而，电子显微镜显示上皮下、内皮下、膜内和系膜位置有分散的电子致密沉积物；未观察到管状小体包涵体(图5)。这些不同位置的沉积物提示免疫复合物介导的肾小球肾炎成分参与了肾小球病变。最终诊断为与III类狼疮性肾炎相关的细胞新月体寡免疫性肾小球肾炎。
患者预后良好，在长期康复后功能状态完全恢复。患者于入院后第54天出院，服用泼尼松5 mg和MMF 1000 mg 每日两次。心脏和肾功能逐渐改善，eGFR为50 ml/min，尽管蛋白尿持续存在(出院时4440 mg/g)和镜下血尿。ANA和抗MPO保持阳性，抗dsDNA阴性。目前患者在心脏病学、肾病学和风湿病学门诊随访，过去两年中无重大心血管或肾脏事件(心脏功能稳定，蛋白尿减少至约1.2 g/g，肌酐约1.40 mg/dL)。患者曾有一次额外入院，进行胃肠道重建，过程顺利。
讨论
狼疮性心肌炎(LM)是一种潜在危及生命的疾病。心源性休克的确切发病率未知，因为狼疮性心肌炎的真实情况仅见于孤立病例报告和小型队列研究。在本病例中，先前的入院增加了对自身免疫疾病的怀疑，作为新发心力衰竭的原因，血清学检查与系统性红斑狼疮诊断相容，特别是ANA和抗dsDNA阳性(对SLE特异性超过97%)。尽管免疫抑制仅3天后dsDNA出人意料地快速下降可能提示假阳性，但其他阳性标志物仍表明自身免疫原因(表1)。其他发现也符合SLE EULAR分类标准，包括多浆膜炎、蛋白尿导致的肾功能障碍，可能还包括贫血(尽管直接Coombs试验阴性未提示自身免疫原因)。尽管左心室功能严重障碍，肌钙蛋白升高并不显著；然而，文献表明，心肌损伤生物标志物阴性并不能排除狼疮性心肌炎的存在。心内膜心肌活检在心肌炎中的敏感性较低(10-30%)，常因相关风险而被忽视。在本患者中，结果不具结论性，尽管免疫抑制的早期启动可能影响了结果。在排除冠状动脉疾病(鉴于患者表现、病史、高敏肌钙蛋白升高不明显以及在免疫抑制下无需血管重建即可自发恢复，认为可能性不大)后，进行了心脏磁共振检查。发现心肌水肿和纤维化(分别由升高的T2和T1映射表示)，与心肌炎诊断一致。
狼疮性心肌炎通常在适当的免疫抑制治疗下左心室射血分数恢复。常见管理方法包括环磷酰胺和糖皮质激素的诱导治疗。然而，由于感染风险高，患者开始使用吗替麦考酚酯，反应良好，因为其在此背景下的益处已有先前证明。机械循环支持在狼疮性心肌炎导致的心源性休克中的作用描述甚少，大多见于成功病例报告，可能不能代表真实的预后现实。尽管如此，本病例为狼疮性心肌炎中VA-ECMO的有限证据做出了贡献，表明其在短期支持中的价值。然而，它伴随着多种风险和并发症，本病例是非常典型的例子。这凸显了需要经验丰富的团队来管理心源性休克以获得更好的结果，以及早期转诊的重要性，因为该患者临床状况迅速恶化。
尽管心脏表现与SLE一致，但肾脏活检为最终诊断提出了新的挑战。狼疮性肾炎(LN)主要与由于自身抗体循环导致的免疫复合物沉积相关，因此肾脏活检中观察到的寡免疫模式需要考虑ANCA相关血管炎的替代诊断。尽管ANCA阳性血管炎导致的心肌炎很少见，但其表现非常多样化。结肠切除术活检中血管炎的存在和心内膜下延迟钆增强提示微血管损伤也可能支持这一诊断。此外，根据EULAR/ACR标准，寡免疫模式和抗MPO阳性足以诊断显微镜下多血管炎。
在临床表现提示SLE诊断的背景下，不一致的发现可能有多种解释。假设仅诊断为狼疮性肾炎，实验室发现可解释为约20%的SLE患者具有ANCA阳性(主要是MPO)，通常与新月体和更严重的疾病相关。与心内膜心肌活检类似，肾脏活检在免疫抑制实施后几周进行，可能清除了一些免疫复合物沉积，部分解释了寡免疫模式。这一理论得到先前报告的支持，这些报告显示即使在治疗3年后和活性病变解决后，免疫球蛋白仍持续存在。然而，已有报道一些罕见的寡免疫狼疮性肾炎病例，表现为纤维素样坏死但无内皮增生和免疫复合物沉积减少，ANCA可能在此组织病理学模式中也起作用。SLE和ANCA血管炎重叠在文献中也已有描述，再次表现为寡免疫新月体模式，伴有可变的系膜和内皮病变，作为SLE和ANCA疾病的共同表现，一种促进另一种的发展。考虑到临床表现和活检结果，最可能的情况确实是重叠，其中免疫复合物和ANCA共同影响肾脏疾病，促进更严重的新月体和蛋白尿类型。其他抗体的存在，如抗核糖核蛋白，甚至可能提示更广泛的疾病，如混合性结缔组织病；虽然肾脏疾病在这种诊断中少见，但已有与寡免疫新月体肾小球肾炎相关的病例报告。多种抗体阳性也可能提示药物诱导的血管炎；然而，虽然维甲酸类(特别是异维A酸)可能是常见原因，但阿维A特异性尚未在肾脏疾病中被描述。
对于这种临床状况，目前没有明确的治疗建议。对于维持治疗，虽然吗替麦考酚酯已经是狼疮性肾炎的推荐选择，但对于ANCA血管炎，利妥昔单抗或硫唑嘌呤更受青睐，与吗替麦考酚酯相比报告结果更好。一项荟萃分析表明，它可能是ANCA血管炎患者维持缓解的有效选择，但当血管炎表现超出肾脏时，缓解率较低。尽管如此，作者决定继续当前治疗，考虑到心脏和肾脏的显著恢复。目前，考虑到复发的极高且可能致命的风险，患者正在考虑继续免疫抑制治疗——尽管剂量降低——可能需要无限期进行。
结论
本病例突显了在诊断不确定的急性重症患者中决策的复杂性，以及狼疮性心肌炎在心源性休克中带来的挑战。在这种情况下，早期转诊进行机械循环支持至关重要。此外，需要专业团队来管理VA-ECMO并发症和多系统疾病中的器官功能障碍。肾脏受累表现为罕见的寡免疫新月体增生性肾小球肾炎，与ANCA血管炎和III类狼疮性肾炎重叠相容，进一步展示了本病例的复杂性。
最后，本病例强调了多学科协作以达成诊断和启动适当治疗的重要性。
缩写词
AI: 自身免疫
AKI: 急性肾损伤
ANA: 抗核抗体
ANCA: 抗中性粒细胞胞浆抗体
Anti-dsDNA: 抗双链脱氧核糖核酸抗体
Anti-Sm: 抗Smith抗体
Anti-SSA/ro: 抗干燥综合征相关抗原A
CICU: 心脏重症监护室
CRRT: 连续肾脏替代治疗
CS: 心源性休克
ECMO: 体外膜氧合
eGFR: 估算肾小球滤过率
LVEF: 左心室射血分数
EMB: 心内膜心肌活检
EULAR/ACR: 欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会
IS: 免疫抑制
LM: 狼疮性心肌炎
LN: 狼疮性肾炎
LV: 左心室
LVEF: 左心室射血分数
MCS: 机械循环支持
MMF: 吗替麦考酚酯
MPO: 抗髓过氧化物酶
SLE: 系统性红斑狼疮
SLED: 持续低效透析
VA-ECMO: 静脉-动脉体外膜氧合
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