NIH和爱荷华大学研究人员阐明了人类遗传性耳聋的分子机制。
一种小分子药物首次在人类进行性遗传耳聋的小鼠模型中保护了听力，爱荷华州爱荷华城的爱荷华大学和美国国立卫生研究院国家耳聋和其他沟通障碍研究所(NIDCD)的研究人员报告称。这项发表在《细胞》杂志的研究阐明了一种耳聋形式(DFNA27)的分子机制，并提出了一种新的治疗策略。
NIDCD人类分子遗传学实验室主任、该研究的合著者Thomas B. Friedman博士说："我们能够部分恢复听力，特别是在较低频率下，并拯救了一些感觉毛细胞。如果进一步研究表明基于小分子的药物对治疗人类DFNA27耳聋有效，那么使用类似方法可能对其他形式的进行性遗传听力损失也有效。"
这一进展的种子是在十年前种下的，当时由Friedman和该研究的另一位合著者Robert J. Morell博士领导的NIDCD研究人员分析了一个大家庭(称为LMG2)成员的基因组。LMG2家族中的耳聋是遗传显性的，这意味着孩子只需要从父母那里继承一份有缺陷的基因副本就会出现进行性听力损失。
调查人员将导致耳聋的突变定位到四号染色体上一个名为DFNA27的区域，该区域包含十几个左右的基因。然而，NIDCD团队未能确定突变的确切位置。
后来，爱荷华大学研究人员对小鼠RE1沉默转录因子(Rest)基因进行的研究，为解释DFNA27形式的进行性耳聋提供了一个关键线索。该研究的主要作者Botond Banfi医学博士、哲学博士和Yoko Nakano哲学博士发现，小鼠Rest在内耳感觉细胞中通过一种不寻常的机制进行调控，而这种调控对小鼠听力至关重要。由于小鼠Rest基因的人类对应物位于DFNA27区域，爱荷华大学和NIDCD研究人员联手重新审视DFNA27进行性耳聋的谜团。
蛋白质的编码序列是通过将称为外显子的片段缝合在一起，同时编辑掉中间片段，从基因生成的。所产生的分子是特定蛋白质的模板。大多数先前的研究都忽略了Rest基因中的外显子4，因为这个小外显子在大多数细胞中没有被编辑到Rest mRNA中。REST蛋白的正常功能是关闭那些只需要在极少数细胞类型中活跃的基因。
当Banfi的团队从小鼠中删除Rest的外显子4时，内耳毛细胞死亡，小鼠变得耳聋。在毛细胞死亡之前，许多本应活跃的基因被关闭了。Friedman和Banfi的团队合作确定了LMG2家族中的耳聋突变。他们发现突变位于外显子4附近，改变了外显子4的边界，并干扰了毛细胞中REST的失活。
Banfi说："我们发现将外显子4整合到REST mRNA中就像感觉毛细胞中的一个开关。它关闭REST并允许许多基因开启。其中一些开启的基因对毛细胞存活和听力很重要。"
调查人员使用Banfi的外显子4缺陷小鼠作为DFNA27耳聋的模型。由于REST通过一种称为组蛋白去乙酰化的过程抑制基因表达，他们想知道阻断这一过程是否能减少听力损失。使用抑制这一过程的小分子药物，调查人员能够关闭REST并部分恢复听力。
NIDCD科学主任Andrew J. Griffith说："这些结果证明了研究潜在遗传性耳聋分子机制的价值。通过跟踪这些遗传线索，我们发现了新的、意想不到的途径，这些途径可以像本例一样，揭示人类潜在的意外治疗策略。"
该项目得到了NIDCD外部资助(R01-DC010152和R01-DC014953)以及NIDCD内部研究计划资金(DC000048、DC000086和DC000059)的支持。
此新闻稿描述了一项基础研究发现。基础研究增加了我们对人类行为和生物学的理解，这是推进预防、诊断和治疗疾病的新方法和更好方法的基础。科学是一个不可预测和渐进的过程——每一项研究进展都建立在过去的发现基础上，往往以意想不到的方式。没有基础基础研究的知识，大多数临床进展都是不可能的。
来源：美国国立卫生研究院(NIH)
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