自手术和放疗的早期时代以来，癌症治疗已取得长足进步。尽管这两种方法仍是常规治疗方案的一部分，但如今医生能够使用工程化T细胞和小分子精准靶向特定癌细胞，提高了肿瘤靶向性并减少了患者副作用。
然而，随着这些进展，癌症治疗领域仍面临诸多挑战。在"精准、合作、目标：推进癌症科学以拯救全球生命"主题会议上，来自各机构的研究人员分享了他们如何应对这些障碍，包括攻克治疗耐药性、改进诊断方法等，该会议是美国癌症研究协会(AACR)2026年年会的全体会议。
利用细胞谱系转换机制阻止肿瘤治疗逃逸
随着研究人员开始开发针对癌症的成功靶向疗法，他们发现肿瘤通过获得性耐药机制逃避药物作用。正如纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的医师科学家查尔斯·索耶斯(Charles Sawyers)所解释的，科学家们深入研究了这些逃逸策略的基础机制，以开发新的治疗方法。
其中一种新的肿瘤逃逸途径表现为谱系标记物（即定义细胞群体的基因）表达的转变。索耶斯及其团队在前列腺癌中探索了这一现象，前列腺癌通常表现为腺癌。他们研究了雄激素受体抑制剂疗法如何通过转录因子表达的变化，使肿瘤从这种谱系转变为类似神经内分泌癌的谱系。
索耶斯和他的团队开发了小鼠和类器官模型，追踪肿瘤影响这种谱系转换的分子步骤。研究人员发现，一些癌细胞在表观遗传学上已准备好减少与细胞外基质的整联蛋白信号传导，这导致它们在视网膜母细胞瘤1基因（一种肿瘤抑制基因）缺失后发生谱系转换。特别是，索耶斯表明，通过CRISPR和共激活因子筛选鉴定的一种组蛋白乙酰转移酶TIP60是这一过程中的关键开关。他的团队降解了这种乙酰转移酶或其靶标——癌基因myc，从而促进在体外杀伤这些谱系转换的肿瘤。
总之，索耶斯展示了通过揭示肿瘤用于逃避化疗的分子通路，研究人员可以找到新的药物靶点。他分享了如何利用这些信息和药物介质，研究人员可以将这些肿瘤转向一个谱系或另一个谱系，从而影响肿瘤治疗。
改进实体瘤的CAR T细胞疗法
接下来，宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的医师科学家卡尔·琼(Carl June)分享了他团队在改进针对实体瘤的CAR T细胞疗法方面的工作。琼解释说，尽管这种免疫疗法在血液癌症方面取得了巨大成功，但CAR T细胞对实体组织癌症的效果较差，因为这些肿瘤具有更成熟的肿瘤微环境，会抑制治疗性细胞。他引用了一项针对胃食管癌中紧密连接蛋白的CAR T细胞研究，该研究获得了良好的反应率，但治疗仅将生存期延长了两个月。"因此，我们现在通过CAR细胞在实体癌中已经打开了大门，但我们需要提高持久性，"琼说。
为解决这一问题，琼分享了他团队探索的不同策略，以提高CAR T细胞对实体瘤的活性。在针对胶质母细胞瘤的试验中，琼的团队开发了靶向表皮生长因子受体和白细胞介素-13受体的CAR T细胞。他们还将给药方式改为直接输送到脑脊液(CSF)中。
"我们首次在影像学上发现了非常令人鼓舞的发现，"琼谈到团队的初步研究时说，该研究表明CSF给药和双重靶向减少了肿瘤体积。探索这一效果的生物学机制，他的团队发现，在对治疗有反应的患者中，肿瘤微环境(TME)中的自然杀伤细胞增加，而调节性T细胞减少。
此外，琼分享了他团队针对肿瘤相关抗原间皮素的工作。他们确定了胰腺癌中的两种耐药机制：TME浸润减少和CAR T细胞快速耗竭。
为解决CAR T细胞进入TME的问题，琼和他的合作者探索了减少TME中促进肿瘤生长的癌相关成纤维细胞(CAFs)信号传导的方法。琼分享了一位同事的假设："如果我们能够'去CAF化'肿瘤微环境，那么我们可能能够改善CAR T细胞进入肿瘤微环境的迁移。"研究人员开发了靶向这些CAFs上蛋白质的CAR T细胞，并证明在给予间皮素特异性CAR T细胞之前，用这些CAR T细胞消除CAFs可改善小鼠的治疗效果。
接下来，琼和他的团队将注意力转向CAR T细胞耗竭问题。使用间皮素特异性CAR T细胞，该小组发现持续暴露于靶抗原会使这些细胞的基因表达转为非活性状态，患者在接受CAR T细胞治疗时也表现出类似反应。尽管先前的研究（包括琼的团队）表明，通过删除与这一现象相关的一个或两个基因，可以改善小鼠和患者的反应，但琼表示，尚未有人探索使用协同基因破坏的影响。他的团队进行了CRISPR筛选，可以同时敲除两个基因，目的是找到协同配对。他们展示了这些协同基因敲除在间皮素特异性CAR T细胞中的一些初步、未发表的发现，证明在体内改善了胰腺肿瘤的杀伤效果。
琼的团队计划继续探索如何通过这些多种方法提高CAR T细胞对实体瘤的反应。
操控蛋白质相互作用以增强靶向
在癌症治疗中，大多数策略依赖于靶向特定蛋白质。然而，奥地利科学院人工智能生物医学研究所(AITHYRA, Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence of the Austrian Academy of Sciences)的化学生物学家格奥尔格·温特(Georg Winter)指出，小分子只能靶向约20%的人类蛋白质。他说，这种限制的部分原因在于大多数药物开发者采用的靶向策略，这些策略依赖于蛋白质具有可被靶向结合和抑制的特定特征，使蛋白质组的大部分"无法通过此方法进行药物靶向"。
温特概述了他团队如何寻求使用小分子，这些分子将与其靶标结合，而不是直接抑制蛋白质，而是通过蛋白质-蛋白质相互作用改变其功能以达到治疗目标。其中一种策略依赖于使用小分子将靶蛋白带入泛素连接酶的邻近区域，以促进其降解。温特和他的团队展示了他们先前如何使用一种此类分子促进白血病肿瘤中靶蛋白的降解。
然而，使用这种方法结合具有内在无序区域的靶标很困难。为此，其他团队使用了所谓的"分子胶降解剂"，这些分子与连接酶结合并改变其表面结构，以促进与先前"无法药物靶向"的蛋白质的蛋白质-蛋白质相互作用。
"通过这些研究和相关研究，该领域真正获得了几乎神圣的蓝图，"温特说。他和他的团队专注于识别这些分子胶降解剂。在一项研究中，在绘制了这些降解剂发挥作用所需的基因后，他们发现了一种与蛋白周期蛋白K结合的分子，这是另一个无法药物靶向的目标，以促进其降解。在另一组实验中，他们探索了另一种与BRD4（某些癌症中的转录因子调节因子）结合的分子胶降解剂。然而，与直接与活性连接酶结合促进BRD4降解不同，他们发现这种分子桥接了BRD4的两个结构域，促进了其与蛋白连接酶的结合。这展示了这些分子胶降解剂的一种新型功能，该团队还发现它对其他酶也有效。
温特分享了另一个关于分子胶降解剂新功能的识别示例，该研究源于观察到许多设计为蛋白质抑制剂的小分子也会导致其靶标的降解。他的团队表明，这些化合物通过将靶蛋白锁定为会被其正常连接酶识别的结构来实现这一点，从而促进其降解，而不是将蛋白带入与分子胶降解剂结合的连接酶的邻近区域。
接下来，温特讨论了他团队如何探索当前使用化合物的作用机制，科学家们认为这些化合物作为分子胶降解剂发挥作用，但实际上以不同方式发挥作用，这为利用这些知识创造新药物打开了可能性。在使用全基因组筛选和转录谱分析的未发表实验中，温特的团队表明，针对雌激素受体的FDA批准降解剂实际上通过促进靶蛋白的翻译后修饰发挥作用，该修饰招募了转录抑制因子。他们发现其他几种癌症药物也通过类似原理发挥作用。
最后，温特介绍道，大多数癌症药物通过断开癌细胞中的通路使蛋白质失去功能来发挥作用。"如果我们不是重新连接效应器以消除靶标，而是可以直接重新连接靶标，我们能做些什么？"温特提出。
为追求这一想法，他和他的团队创建了一种双功能分子，一端结合促凋亡基因的转录抑制剂，另一端结合染色质重塑复合体BAF。他们表明，这种分子将BAF复合体招募到转录抑制剂结合的位置，导致抑制剂从凋亡基因上移除，并在该区域添加活性染色质标记。随后，研究人员观察到这些基因的表达。在肿瘤模型中，这种方法比单独抑制抑制剂更有效地杀死B细胞淋巴瘤细胞。
展望未来，温特说："我认为该领域中真正的限制因素是我们的想象力和创造力。"
探索人工智能在癌症治疗和检测中的潜力
在会议的最后一场演讲中，麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的计算机科学家雷吉娜·巴齐莱(Regina Barzilay)讨论了人工智能如何改善癌症诊断和治疗决策。她解释说，当前确定治疗效果的方法无法预测哪种疗法最适合谁。通常需要用于这些评估的数据——包括空间转录组学、单细胞测序等——通常不会在临床环境中收集。此外，尽管在当前临床数据（如病理切片）上训练的人工智能工具可以预测结果，但它们无法确定给定干预措施的生物学作用机制。
为解决这一限制，巴齐莱使用来自病理切片的成像数据和来自相同图像的空间转录组学数据训练了一个机器学习模型。这个名为SPARC的模型不仅能够预测患者结果，还能够仅通过查看病理切片就确定组织样本不同区域活跃的分子通路。巴齐莱展示了空间转录组学数据如何改善人工智能预测，相比仅在成像数据上训练的模型。她说，这种双重训练模型可以帮助确定是什么细胞程序导致特定反应，并帮助临床医生为患者决定干预策略。
巴齐莱随后展示了她团队开发的另一个模型Boltz。它基于患者的特定蛋白质序列评估最有效的小分子抑制剂，并探索药物候选物可能的脱靶效应，可能有助于临床诊断。"这里的理念不是消除实验。它只是将你的实验推向空间中最有希望的部分，"她说。
最后，她展示了她团队开发的另一款人工智能工具Mirai，该工具比放射科医生的标准评估更早地检测乳腺癌。她和她的团队在乳腺癌诊断前的乳腺X光图像数据上训练了这个模型，而人眼通常会错过癌症的早期证据。"经过正确数据训练的机器实际上可以检测到这些非常微妙的迹象，"巴齐莱说。
巴齐莱分享说，Mirai目前正在全球多个临床试验中使用。她还展示了一款新的、尚未发表的工具MammoGen，该工具从当前乳腺X光图像生成潜在的未来图像，类似于年龄模拟器。谈到其潜力，巴齐莱说："它可以帮助我们，因为它可以告诉我们癌症可能有多具侵略性。"
总体而言，这些演讲展示了癌症生物学和药物发现领域的研究如何致力于改善癌症诊断和治疗。
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