一项新发表的科克伦系统评价对阿尔茨海默病中靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体进行了研究，结论认为这类药物对轻度认知障碍或轻度痴呆患者几乎没有临床意义的益处¹。
该发现立即引发了该领域研究人员的尖锐批评，大多数批评者并非针对该评价提出的问题，而是对其回答问题的方法设计表示质疑。
该分析于4月16日发表在《科克伦系统评价数据库》上，评估了2014年至2024年间进行的17项随机对照试验，涉及20,342名参与者。这些试验评估了七种不同的抗体：阿杜卡努单抗（aducanumab）、巴平努单抗（bapineuzumab）、克雷内祖单抗（crenezumab）、多奈单抗（donanemab）、甘特努单抗（gantenerumab）、仑卡奈单抗（lecanemab）和索拉内祖单抗（solanezumab）。所有研究均使用安慰剂作为对照，结果在18个月时报告²。
汇总数据显示，靶向淀粉样蛋白的抗体"可能对认知功能几乎没有差异"，以阿尔茨海默病评估量表-认知（ADAS-Cog）测量，标准化均差为-0.11（95%置信区间-0.16至-0.06；中等确定性）。
在临床痴呆评定量表总和（CDR-SB）上，治疗"可能对痴呆严重程度几乎没有差异"，标准化均差（SMD）为-0.12（95%置信区间-0.24至-0.00；低确定性）。对功能能力的影响因所用量表而异，从几乎没有差异到小幅增加不等。
在安全性方面，该评价发现淀粉样蛋白相关影像学异常涉及水肿的可能性小幅增加，与安慰剂相比，每1000名参与者中多出107例。有症状的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）较为少见。在18个月时，严重不良事件或总体死亡率均无增加，这两项均被评定为高确定性证据。
作者得出结论，成功从大脑中清除淀粉样蛋白似乎与该人群的临床意义效果无关，并呼吁未来阿尔茨海默病研究应关注其他作用机制。
方法学引发争议
外部研究人员的核心反对意见集中在该评价决定将所有七种抗体的结果汇总，将开发失败的药物试验与两种现已获批并临床使用的治疗方法的试验结果合并。
在包含的17项试验中，12项评估了未达到主要终点的药物。三项评估了阿杜卡努单抗，该药物在其两项关键试验之一中失败，后来从市场上撤出。仅有两项试验评估了目前可用的治疗：一项针对仑卡奈单抗，一项针对多奈单抗，这两种药物现已在美国和其他国家获批。
根据在《科学媒体中心》上分享的媒体报道汇总，伦敦大学学院（UCL）英国痴呆症研究所组长巴特·德·斯托珀是批评最为直接的研究人员之一。
他表示："将失败的药物与实际改变了临床实践的唯一抗体混合在一起，会使治疗进展变成统计噪声。一旦将失败和成功的项目合并为单一汇总估计，平均值不可避免地看起来比表现最好的药物更弱。这不是生物学见解——这只是将阴性和阳性研究混合在一起的算术结果。"
将具有根本不同机制的治疗方法混为一谈是另一个反复出现的反对意见。同样在伦敦大学学院英国痴呆症研究所的约翰·哈迪指出，阿杜卡努单抗通过清除现有斑块发挥作用，而仑卡奈单抗主要与可溶性淀粉样蛋白结合，防止斑块形成——使它们成为不同的治疗方法，而非可互换的数据点。
多位研究人员指出，这种区别对结果的解释至关重要。华盛顿大学圣路易斯分校的苏珊·辛德勒医学博士指出，由于17项试验中有15项包含不再用于临床实践的药物，因此汇总结果并不能准确反映现在获批并正在使用的两种治疗方法。
伦敦大学学院神经病学教授乔纳森·肖特认为，将多种药物的研究结合起来——其中许多对β-淀粉样蛋白几乎没有或没有影响，且大多数在随机试验中失败——使得临床无效的总体发现几乎不可避免，尽管他并未排除个别药物可能带来有意义的益处。
伦敦大学学院老年精神病学教授罗伯特·霍华德认为，跨各单项试验所见的益处的小幅度也值得放在上下文中理解。这些益处通常约占经验证认知测试测量变化范围的2%，并且仅因参与者数量非常大而达到统计学显著性，但未达到公认的临床疗效水平——这一局限在此评价之前就已存在。
后续发展
研究人员谨慎地将对该评价方法学的批评与对该领域的更广泛结论区分开来。爱丁堡大学神经退行性疾病教授塔拉·斯派尔斯-琼斯指出，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品监管局的监管分析继续支持使用仑卡奈单抗和多奈单抗来减缓早期阿尔茨海默病的衰退。
然而，这些发现确实强化了一个日益增长的观点，即仅清除淀粉样蛋白不足以显著改善认知或减缓疾病进展。卡迪夫大学英国痴呆症研究所卡迪夫分部主任B.保罗·摩根呼吁研究为何在成功清除淀粉样蛋白后疾病仍继续发展，指出需要互补的治疗靶点。
该评价无法考虑的一个变量是APOE4基因型，由于基因检测不是标准临床实践，无法在亚组分析中进行检验。高威大学药理学和治疗学副教授安德烈亚·夸科夫斯基博士描述其对理解治疗反应以及与这类药物相关的脑肿胀和出血风险可能具有重要意义。
更长期的证据也缺失。阿尔茨海默病研究英国执行董事、博士苏珊·科尔哈斯指出，更新数据显示获批的治疗方法可能在18个月后提供适度但持续的益处，但这些数据并未包含在评价中，并呼吁通过真实世界医疗环境进行进一步研究，以更好地了解这些治疗方法在实践中的表现。
该评价的作者承认，其发现的外部有效性受到严格试验纳入标准的限制，估计只有5%至15%的更广泛阿尔茨海默病人群有资格参加所包含的研究，并且需要更长的随访数据来充分表征这类药物的长期安全性。
参考文献
- George J. 阿尔茨海默病药物评价引发专家强烈反对。《医学页面今日》。2024年4月16日。访问于2024年4月22日。
- Nonino F等。针对轻度认知障碍或阿尔茨海默病引起的轻度痴呆患者的靶向β-淀粉样蛋白单克隆抗体。《科克伦系统评价数据库2026》，第4期。文章编号：CD016297。DOI: 10.1002/14651858.CD016297。2026年4月16日。访问于2026年4月22日。
- 专家对科克伦抗淀粉样蛋白单克隆抗体用于阿尔茨海默病的评价反应。《科学媒体中心》。2026年4月16日。访问于2026年4月22日。
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