在2026年美国癌症研究协会(AACR)年会上，由AACR癌症研究化学工作组(CICR)组织的备受关注的"新药展望"系列会议首次披露了四种即将进入临床开发阶段的新型抗癌分子的化学与生物学特性。
由ORIC Pharmaceuticals的Lori S. Friedman博士和Interdict Bio的Lawrence G. Hamann博士共同主持的"新药展望：第一部分"会议，重点介绍了降解靶向癌蛋白和选择性激活CD8+ T细胞的新策略。Friedman曾担任2024-2026年CICR指导委员会主席。
Friedman表示："这是一个旗舰科学系列会议"，她反思了这些会议提供的学习新分子和发现生物学突破的机会，不仅了解药物的作用机制，还揭示了其靶向疾病的特性。她总结道，希望这些新分子中的许多能够转化为最终使患者受益的药物。
Neomorph, Inc.的Philip Chamberlain博士介绍了NEO-811，这是一种强效且选择性的ARNT（HIF-1β）分子胶降解剂。ARNT是一种转录因子，参与介导肿瘤微环境中对低氧的细胞反应。NEO-811正在开发用于治疗透明细胞肾细胞癌(ccRCC)，这种疾病的特点是VHL蛋白功能丧失突变的高发率。这导致HIF转录因子的稳定和持续表达，进而导致细胞转化。Chamberlain指出，ARNT位于HIF信号传导的核心，曾被认为是不可药物靶向的，但却是分子胶降解剂的绝佳靶标。
他向听众详细介绍了导致NEO-811的筛选和基于结构的优化步骤。NEO-811治疗在ccRCC异种移植模型中引起了强烈且稳健的单一药物肿瘤消退，并在对HIF-2α抑制具有抗性或难治的模型中也有效。目前正在进行一项I/II期临床试验，评估NEO-811在局部晚期或转移性不可切除ccRCC患者中的疗效。
阿斯利康(AstraZeneca)的Suzanne I. Sitnikova博士介绍了AZD8359，一种新型CD8偏向性T细胞衔接器。Sitnikova解释说，第一代T细胞衔接器在前列腺癌中的局限性包括需要非常特异的肿瘤抗原靶点，以及主要由CD4+ T细胞驱动的严重细胞因子释放综合征事件。她的团队通过设计AZD8359的抗CD8结合域，使其优先激活CD8+细胞而非CD4+细胞，并靶向新型前列腺癌抗原STEAP2来解决这些挑战。STEAP2在正常组织中表达有限，但在前列腺癌的所有阶段均高表达。
体外实验证实，AZD8359治疗介导了STEAP2依赖性、CD8偏向性T细胞衔接，并显示经AZD8359处理的CD8+ T细胞与肿瘤细胞的物理接触时间比CD4+细胞更长。体内治疗在小鼠模型中诱导了强大的抗肿瘤活性。Sitnikova展示了AZD8359在体内引起的细胞因子释放比传统T细胞衔接器少，转化为更宽的临床前治疗窗口。她补充说，通过另一种CD8偏向性T细胞衔接器设计也获得了有希望的结果，这两种候选药物目前正在临床试验中进行评估。
Tango Therapeutics的Hilary Elaine Nicholson博士重点介绍了TNG961，一种首类口服HBS1L分子胶降解剂。
Nicholson解释说，9号染色体缺失在多种癌症中频繁发生，通过focadhesin（FOCAD）蛋白的缺失创造了合成致死机会，导致停滞核糖体的积累。这使得FOCAD缺陷细胞依赖于HBS1L/PELO复合物进行核糖体回收和生存。
通过诱导HBS1L的选择性降解，TNG961导致内质网应激和未折叠蛋白反应的激活，导致不同肿瘤类型的FOCAD阴性细胞系和异种移植模型中的细胞活力丧失。值得注意的是，在代表高未满足医疗需求疾病的模型中观察到完全肿瘤消退，例如胰腺癌和肺癌。此外，TNG961在毒理学研究中显示出良好的安全性，并为与其他选择性靶向MTAP缺失的抑制剂联合治疗提供了机会，MTAP缺失常与FOCAD缺失共同发生。这些数据同时发表在AACR的《Cancer Discovery》期刊上。Nicholson表示，TNG961已成功完成临床前表征，准备好进入治疗FOCAD缺失癌症的临床开发阶段。
EpiBiologics的Shyra J. Gardai博士描述了EPI-326，一种组织选择性EGFR靶向双特异性抗体，专为治疗EGFR驱动的癌症而设计。Gardai表示，大多数靶向蛋白降解策略的焦点是细胞内靶点，这使得约40%的蛋白质组未被解决。EpiTAC平台是为通过双特异性抗体降解细胞外可溶性和膜蛋白而开发的，这些抗体一端与致病性细胞外靶点结合，另一端与降解受体结合。
Gardai强调了EGFR如何以多种方式驱动肿瘤发生，包括通过激活突变、野生型过表达以及支持HER2/HER3信号传导。她说："目前，没有任何治疗药物可以针对所有这些不同形式的EGFR"，而EPI-326能够不依赖形式地靶向该蛋白，因此可能对由不同形式EGFR驱动的不同癌症类型具有潜在临床应用价值。此外，为提高安全性和活性，团队选择了ITGB6作为降解受体，因为其在EGFR响应性肿瘤类型中表达丰富，而在健康组织中表达有限。结合后，ITGB6介导EGFR的内化，随后被溶酶体降解。
EPI-326治疗在多个EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)模型中引起肿瘤消退，诱导90%的完全缓解率，并在EGFR野生型模型中也有效。值得注意的是，EPI-326在EGFR突变型和野生型模型中均表现出比EGFR靶向单克隆抗体更强的抗肿瘤活性。分别与EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(Tagrisso)或KRAS抑制剂索托拉西布(Lumakras)联合治疗，增强了它们在NSCLC和结直肠癌患者异种移植模型中的抗肿瘤活性。在毒性研究中，EPI-326治疗耐受性良好，没有EGFR相关毒性。这些有利的临床前结果使EPI-326得以进入针对EGFR突变肿瘤患者的I期临床试验。
完整会议录像可通过虚拟会议平台按需提供给注册的年会参会者，有效期至2026年10月。
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