研究人员发现了一个驱动阿尔茨海默病中慢性炎症和突触丢失的分子"开关"。该研究确定了一种名为S-亚硝基化（S-nitrosylation，SNO）的化学修饰，这种修饰会过度激活一种名为STING的关键免疫蛋白。通过阻断在单一结构单元——148位半胱氨酸上的这种特定修饰，科学家们能够在小鼠模型中平息大脑的"免疫风暴"，保护通常会被该疾病破坏的关键神经细胞连接。
关键事实
- STING蛋白：通常是感染的"早期预警系统"，但在阿尔茨海默病患者的大脑中变得病理性过度活跃，导致慢性神经炎症。
- SNO修饰：由衰老、毒素和蛋白质团块（如淀粉样β蛋白）触发，一氧化氮与STING结合形成"SNO-STING"。这导致蛋白质聚集成炎症复合物。
- 精准靶向：与许多会关闭整个免疫系统的抗炎药物不同，靶向148位半胱氨酸仅阻断由阿尔茨海默病引起的过度激活，同时保持身体对抗感染的能力。
- 突触保护：在临床前模型中，防止STING的S-亚硝基化不仅减少了炎症，还积极阻止了突触的降解，突触是记忆和学习所需的神经连接。
来源：斯克里普斯研究所
大脑拥有自己的免疫系统，能够检测威胁并启动防御。越来越多的证据表明，在阿尔茨海默病中，这些免疫细胞会慢性过度激活，引发炎症，从而损害脑细胞之间的连接。
现在，斯克里普斯研究所的科学家在一项使用人类阿尔茨海默病脑细胞的临床前研究中，确定了一个驱动这种慢性炎症的分子开关——以及潜在的药物靶点。
这项于2026年4月23日发表在《Cell Chemical Biology》上的研究聚焦于一种名为STING的蛋白，该蛋白通常作为免疫系统早期预警系统的一部分发挥作用。
研究团队发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，STING经历了一种称为S-亚硝基化（或SNO，一种涉及硫、氧和氮的反应）的化学修饰，这种修饰促进了它的过度激活。在疾病的小鼠模型中阻断STING的这种化学变化，减少了神经炎症。
"这是阿尔茨海默病的一个新的重要治疗靶点，"斯克里普斯研究所的资深作者Stuart Lipton博士表示，他是Step Family Foundation冠名教授兼临床神经科医生。
"令人兴奋的是，我们在小鼠中阻断这个开关后，炎症减少，并保护了阿尔茨海默病中通常会丢失的脑细胞连接，尤其是因为我们发现同样的通路在人类阿尔茨海默病脑样本和人类干细胞衍生模型中也被激活。"
三十多年前，同时也是斯克里普斯研究所神经退行性疾病新药中心创始联合主任的Lipton发现了S-亚硝基化过程，即一氧化氮（NO）相关分子与蛋白质中的半胱氨酸氨基酸结合，产生"SNO"，从而调节蛋白质功能。他的实验室已经表明，SNO——可由衰老、神经炎症和空气污染、野火烟雾等环境毒素触发——会破坏体内多种不同蛋白质。
这种修饰导致真正的"SNO-STORM"来破坏蛋白质功能，已被发现与多种人类疾病相关，包括癌症、帕金森病和阿尔茨海默病。
在这项新研究中，研究团队专注于STING蛋白，此前该蛋白已被发现与阿尔茨海默病炎症相关。Lipton的研究小组由博士后研究员Lauren Carnevale领导，并与斯克里普斯研究所的质谱分析专家John Yates III教授合作，后者是John Lytton Young冠名教授。
他们精确确定了STING上发生S-亚硝基化反应的位置，锁定在蛋白质的一个特定结构单元：148位半胱氨酸。他们发现，当148位半胱氨酸发生S-亚硝基化时，STING会聚集成更大的复合物并引发炎症。
研究团队在阿尔茨海默病患者的尸检脑组织、在实验室中暴露于阿尔茨海默病相关蛋白的人类脑免疫细胞以及阿尔茨海默病小鼠模型中，都发现了高水平的化学修饰形式的STING（称为SNO-STING）。
在实验室实验中，研究团队表明，阿尔茨海默病患者大脑中发现的蛋白质团块——包括淀粉样β和α-突触核蛋白——本身就能触发STING的S-亚硝基化反应。
这一发现表明炎症以循环方式发生：初始的蛋白质团块，加上环境影响和衰老，可能导致炎症产生NO，进而驱动STING的S-亚硝基化，这反过来又引发更多炎症。
研究人员随后设计了一种缺乏148位半胱氨酸的STING变体，使其不能被S-亚硝基化。当这种修饰蛋白被引入阿尔茨海默病小鼠模型时，脑免疫细胞显示出明显减少的炎症，关键的是，神经细胞之间的连接（称为突触）得到了保护，免受降解。突触的保护已知与防止痴呆认知能力下降相关。
"使这一靶点特别有前景的是，我们可以在不关闭正常免疫反应的情况下平息STING的病理性过度激活，"Lipton表示。
"你仍然需要STING来保护自己免受感染，当我们靶向148位半胱氨酸时，我们不是阻断整个分子；我们只是防止STING变得过度激活。"
Lipton的研究小组目前正在开发能够阻断148位半胱氨酸的小分子，用于临床前模型测试。
除了Lipton、Carnevale和Yates外，该研究"氧化还原调控神经炎症通路对阿尔茨海默病大脑损伤的贡献"的作者还包括斯克里普斯研究所的Piu Banerjee、Xu Zhang、Jazmin Navarro、Charlene K Raspur、Parth Patel、Tomohiro Nakamura、Emily Schahrer、Henry Scott、Nhi Lang、Jolene K. Diedrich和Amanda J. Roberts。
资金支持：本工作部分得到了美国国立卫生研究院（R35 AG071734、U01 AG088679、RF1 AG057409、R01 AG078756、R01 AG056259、R01 DA048882、DP1 DA041722和R01 AG077046）以及美国国防部/美国陆军部（AR230101）的支持。
常见问题解答：
问：脑部"炎症"与受伤后出现的肿胀相同吗？
答：不完全相同。在阿尔茨海默病中，这是大脑免疫细胞（小胶质细胞）的"闷烧"性慢性激活。这些细胞不是治愈大脑，而是持续"开启"多年，最终攻击并吞噬神经元之间的健康连接（突触）。
问：野火烟雾等环境因素如何触发阿尔茨海默病？
答：环境毒素增加了大脑中一氧化氮的产生。本研究表明，一氧化氮触发S-亚硝基化过程，即"SNO-STORM"，将STING开关置于永久"开启"状态，驱动炎症循环。
问：这是否意味着针对阿尔茨海默病炎症的药物即将问世？
答：这是一个非常有前景的线索。由于研究人员确定了损伤开始的精确位置（148位半胱氨酸），他们目前正在开发"小分子"药物，旨在停留在该位置并防止"SNO"修饰的发生。
编辑说明：
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关于这项阿尔茨海默病和神经学研究新闻
作者：Press Office
来源：斯克里普斯研究所
联系方式：Press Office – 斯克里普斯研究所
图片：图片由神经科学新闻提供
原始研究：
《氧化还原调控神经炎症通路对阿尔茨海默病大脑损伤的贡献》，作者：Lauren N. Carnevale、Piu Banerjee、Xu Zhang、Jazmin Navarro、Charlene K. Raspur、Parth Patel、Tomohiro Nakamura、Emily Schahrer、Henry Scott、Nhi Lang、Jolene K. Diedrich、Amanda J. Roberts、John R. Yates III和Stuart A. Lipton，《Cell Chemical Biology》
DOI:10.1016/j.chembiol.2026.03.017
摘要
氧化还原调控神经炎症通路对阿尔茨海默病大脑损伤的贡献
先天免疫信号的异常激活已知会促进与年龄相关的神经系统疾病中的神经炎症，但这种激活的潜在机制仍不清楚。
在此，我们发现蛋白质S-亚硝基化，一种基于氧化还原的翻译后修饰，在阿尔茨海默病（AD）中调控干扰素基因刺激因子（STING）蛋白。
通过结合氧化还原化学生物学和质谱分析，我们确定148位半胱氨酸上的S-亚硝基化是一种关键修饰，它促进STING寡聚化，并以因果方式触发过度的I型干扰素信号传导。
这种修饰在人类AD尸检脑组织、暴露于AD相关蛋白聚集体的人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的先天免疫细胞以及转基因AD小鼠模型中均被观察到。
我们的发现揭示了亚硝基化应激与失调的先天免疫之间的一种新型分子联系，这种联系驱动AD中的神经炎症和突触丢失。
靶向这种对氧化还原敏感的半胱氨酸为调节神经炎症并可能减缓疾病进展提供了一种有前景的治疗策略。
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