新思社 — 2018年4月11日 —（布朗克斯，纽约）— 在今日在线发表于《科学转化医学》上的一项研究中，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员报告称，一种实验性肽（小蛋白）药物对通常致命的癌症——急性髓系白血病（AML）显示出疗效，并描述了该药物在分子水平上的作用机制。该发现已促成一项针对晚期AML和晚期骨髓增生异常综合征（MDS）患者的I/II期临床试验，目前正在蒙蒂菲奥里健康系统进行。
在临床前研究中，该实验性药物ALRN-6924将人AML动物模型（移植了人白血病细胞的小鼠）的中位生存期提高了两倍，从50天延长至约150天。
“这是一个非常显著的反应，”研究负责人、阿尔伯特·爱因斯坦医学院细胞生物学和医学教授、癌症研究Diane和Arthur B. Belfer学者、蒙蒂菲奥里肿瘤学转化研究副主任Ulrich Steidl医学博士、哲学博士表示。“大多数实验性白血病药物在这些临床前模型中仅能将生存期延长几天。更重要的是，ALRN-6924有效治愈了约40%的治疗小鼠，意味着它们在治疗后一年多无病——基本上相当于小鼠的一生。”
AML是由于骨髓中造血干细胞的DNA损伤，导致异常白细胞、红细胞或血小板。2017年美国约有21,000人被诊断为AML。仅有27%的AML诊断患者存活五年或更长时间，这一结果在过去半个世纪中没有显著改善。
ALRN-6924由Aileron Therapeutics Inc.开发，旨在靶向p53，一种肿瘤抑制蛋白，但在包括AML在内的多种癌症中失活。该药物被设计用于抑制两种天然存在的蛋白MDMX和MDM2，它们的过度表达使p53失活，从而使癌细胞不受控制地增殖。Aileron邀请了AML专家Steidl博士测试该药物在AML临床前模型中的有效性，并进一步了解其作用机制。
Steidl博士及其同事证实，ALRN-6924同时靶向MDMX和MDM2，阻止它们与AML细胞中的p53相互作用。这种效应在较成熟的AML细胞和产生它们的未成熟干细胞中均被观察到。“这一点非常重要，”Steidl博士说，“因为AML是由干细胞驱动的——如果你不靶向干细胞，疾病会很快复发。”
在一位基于同情使用原则给予该药物的AML患者的血细胞中，也观察到了相同的分子变化。“这项测试并非旨在评估该药物在人体中的疗效——这必须在适当的临床试验中进行，”Steidl博士说。“我们的目标是确定它是否能在临床环境中击中人类细胞中的预期靶点，而在这位个体中它确实做到了。”
ALRN-6924是一种所谓的订书α螺旋肽，这是一种有前途的新型药物类别，其螺旋结构通过烃基“订书钉”得到稳定。这种订书结构防止肽在到达预定靶点前被酶降解，而传统肽药物常遭遇这一命运。ALRN-6924是首个在患者中进行测试的订书肽治疗药物。
蒙蒂菲奥里试验正在测试ALRN-6924对复发（复发的）或难治性（对治疗有抗性）AML或晚期骨髓增生异常综合征（一种相关疾病）患者的疗效。该试验由论文合著者、爱因斯坦医学院医学、发育与分子生物学教授、蒙蒂菲奥里爱因斯坦癌症护理中心骨髓增生异常综合征项目及血液恶性肿瘤部门主任Amit Verma医学学士领导。
Steidl博士怀疑该药物可能适用于其他由MDMX/MDM2过度表达和p53失活驱动的癌症，包括某些乳腺癌、肺癌、皮肤癌和淋巴瘤病例。
该研究题为“双重抑制MDMX和MDM2作为白血病的治疗策略”。爱因斯坦的贡献者还包括Luis A. Carvajal博士、Daniela Ben Neriah、Adrien Senecal博士、Lumie Benard、Victor Thiruthuvanathan、Tatyana Yatsenko、Swathi-Rao Narayanagari理学硕士、医学博士-博士生Justin C. Wheat、Tihomira I. Todorova、博士生Kelly M. Mitchell、Britta Will博士、Ioannis Mantzaris医学博士、Jesus D. Anampa医学博士、Robert H. Singer博士、Robert A. Coleman博士、医学博士-博士生Charles Kenworthy。其他作者包括Aileron Therapeutics Inc.的Vincent Guerlavais博士、D. Allen Annis博士和Manuel Aivado医学博士、哲学博士。
这项工作部分得到了Aileron Therapeutics Inc.和美国国立卫生研究院（NIH）的资助（R01CA166429、R01CA217092和5U01EB021236）。临床试验信息可在clinicaltrials.gov（NCT02909972）上找到，这是NIH提供的临床研究数据库。
作者声明以下竞争利益：Steidl博士和Carvajal博士获得了Aileron Therapeutics Inc.的研究经费。Carvajal博士、Guerlavais博士、Annis博士和Aivado博士目前是Aileron的员工。
关于阿尔伯特·爱因斯坦医学院
阿尔伯特·爱因斯坦医学院是蒙蒂菲奥里的一部分，是全国领先的研究、医学教育和临床研究机构之一。在2017-2018学年，爱因斯坦医学院拥有697名医学博士学生、181名哲学博士生、108名医学博士/哲学博士联合培养项目学生，以及265名博士后研究员。医学院在主校区及其临床附属机构拥有超过1,900名全职教师。2017年，爱因斯坦从美国国立卫生研究院获得了超过1.74亿美元的资助，包括在衰老、智力发育障碍、糖尿病、癌症、临床与转化研究、肝病和艾滋病等领域建立大型研究中心的资金。医学院集中投入的其他领域包括大脑发育研究、神经科学、心脏病以及消除种族和民族健康差异的举措。其与蒙蒂菲奥里（爱因斯坦的大学医院和学术医学中心）的合作推动了临床与转化研究，加快了新发现转化为惠及患者的治疗方法的步伐。爱因斯坦通过蒙蒂菲奥里以及涵盖布朗克斯、布鲁克林和长岛医院与医疗中心的附属网络，运营着美国医学和牙科专业中规模最大的住院医师和专科培训项目之一。更多信息请访问www.einstein.yu.edu、阅读我们的博客、关注我们的Twitter、点赞我们的Facebook、观看我们的YouTube。
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