伦敦——一项名为INDIGO的三期临床试验报告称，一种针对免疫球蛋白G4相关疾病的研究性单克隆抗体药物obexelimab在疗效上显著优于安慰剂，研究者认为该药有望挑战目前唯一获准用于该病的药物。
波士顿麻省总医院布莱根的John Stone医学博士、公共卫生硕士及其同事报告，使用obexelimab治疗后，首次疾病发作的中位时间缩短了一半以上，且在为期一年的研究中，达到完全缓解的患者人数是安慰剂组的两倍。
Obexelimab的耐受性似乎也相当良好，关节痛和腹泻是最常见的不良反应。研究团队在《新英格兰医学杂志》上发表了这一结果。该研究也计划在本周开幕的欧洲风湿病学联盟（EULAR）年会上进行报告。
2025年4月，Inebilizumab（商品名Uplizna）获批用于治疗IgG4相关疾病，成为首个且唯一具有此特定适应症的药物。传统上，皮质类固醇是主要治疗手段，且相当有效，但IgG4相关疾病是终身性疾病，长期使用类固醇的副作用往往在几年后变得难以忍受。
该病的根源在于过度活跃的B细胞，强效B细胞耗竭药物利妥昔单抗（商品名Rituxan）常被超说明书使用，但其支持证据不够严谨。Inebilizumab也能清除B细胞，但方式不同：它结合CD19抗原，而利妥昔单抗靶向CD20。据认为，这使得inebilizumab能够耗竭产生自身抗体的B细胞，同时不完全破坏正常的抗感染细胞。除IgG4相关疾病外，该药还获批用于两种自身免疫性神经系统疾病：视神经脊髓炎和重症肌无力。
Obexelimab的开发商Zenas BioPharma希望将这一机制进一步提升。它是一种双功能药物，不仅靶向CD19，还靶向B细胞上的FcγRIIB蛋白；后者是一种抑制性受体，有助于防止免疫过度激活。Stone团队解释说，这“导致对B细胞受体依赖性和非依赖性活性的广泛抑制”。（Stone也曾领导关键性试验，使inebilizumab获得FDA批准用于IgG4相关疾病。）
在INDIGO研究的一篇配套社论中，德国柏林夏里特大学医学院的Thomas Dörner医学博士同意，这一策略似乎比那些不加区分地彻底清除B细胞、希望它们最终重建时致病性降低的策略更有可能成功。该试验表明，“至少在某些病例中，关键的治疗目标可能是选择性沉默致病性B细胞功能，而非清除该细胞谱系本身，”他写道。“Obexelimab提供了证据，”他补充道，“表明模拟B细胞激活和功能的自然抑制是一种治疗选择。耗竭不再仅是唯一可信的B细胞治疗范式。”
在INDIGO试验中，Stone及其同事招募了194名患者，按同等数量分配到obexelimab组或安慰剂组，每周注射一次。类固醇在第8周逐渐减量至零，但如果需要控制发作，可以重新使用。
患者平均年龄为59岁，与大多数自身免疫性疾病不同，三分之二是男性。约一半来自亚洲，其余来自北美和欧洲。三分之二的患者有反复发作（这是IgG4相关疾病的一个非常常见的特征），而另外三分之一是新诊断的患者。平均病程为2.8年。超过90%的患者有多器官受累，33%的患者有五个或更多器官受累。唾液腺和泪腺最常受影响。
治疗一年期间的疾病发作是试验的主要终点。Obexelimab组中有27%的患者出现发作，而安慰剂组为55%，风险比为0.44（95%置信区间0.28-0.71）。同样，需要使用“救援”类固醇的发作次数在生物制剂组中减少了一半。
Obexelimab组完全缓解率为37.1%，而安慰剂组为19.6%（P=0.005）。Obexelimab组的平均累积类固醇剂量（330毫克）远低于安慰剂组（930毫克），表明安慰剂组不仅发作次数更多，而且更严重。
研究还追踪了生物标志物，包括B细胞计数和血清IgG4水平。Obexelimab组两者的降低幅度更大，尽管存在明显的安慰剂效应，对照组也显示出（较小的）降低，至少最初如此。重要的是，使用活性药物后B细胞计数并未降至零，而是保持在正常参考范围内，尽管接近每微升74的下限。Obexelimab组在最初4周内IgG4滴度下降了约20%，此后在研究的其余时间内保持稳定。
与安慰剂相比，活性药物组中关节痛和腹泻的不良事件更常见，总体不良事件也更多见。但严重不良事件发生率以药物组为优（10.3% vs 18.6%），这主要归因于对发作的更好控制。
Zenas公司上周向FDA提交了obexelimab用于IgG4相关疾病的上市申请。该公司还在寻求该药用于狼疮（另一种B细胞驱动的疾病）的适应症，目前正在进行一项二期研究。
该研究由Zenas BioPharma资助。数位作者为该公司的员工。学术作者和社论作者报告与包括Zenas在内的多家制药公司存在关系。
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