想象在你身体的每个细胞内住着一个微型超级英雄，它的职责是阻止受损细胞变成危险分子。这个超级英雄就是名为TP53的基因，几十年来，科学家称其为“基因组守护者”。
但当守护者失灵时会发生什么？
芝加哥大学医学院助理教授Caner Saygin领导的一项最新研究揭示了TP53突变如何使急性淋巴细胞白血病（ALL）成为最致命且最难治疗的成人血液癌症之一。该团队的研究成果发表于《Blood Cancer Journal》，为医生未来如何战胜这种顽固疾病指明了方向。
在健康细胞中，TP53既像刹车又像紧急停止按钮。当DNA受损时，这个基因要么停止细胞活动进行修复，要么命令细胞在造成危害前自我毁灭。
但当基因突变时，这些安全系统就会失效。受损的细胞即使携带遗传错误也会继续分裂，错误逐渐累积直至形成癌症。
“在早期的实验室工作中，我们发现TP53突变的ALL细胞生长信号增强，细胞死亡通路存在缺陷，”Saygin说。“当用化疗治疗时，这些细胞会积累DNA损伤，但由于凋亡通路被破坏，它们不会按预期死亡，而是持续存在并最终导致复发。这就是为什么这些癌症很难单靠标准疗法消除。”
这项最新研究分析了来自八个机构超过800名患者的数据，发现大约每十名被诊断为ALL的成人中就有一人携带TP53突变。这些患者比没有这种基因突变的患者更容易复发，长期生存的可能性也更低。
“这种白血病在儿童中更常见，因此我们的大部分知识来自儿科研究。但成人ALL的行为非常不同。成人的预后往往更差，我们不完全理解原因，”Saygin说。“这些合作帮助我们招募了年龄较大的ALL患者，并揭示了驱动他们疾病的独特生物学机制。”
学会隐藏的癌症
医生现在拥有名为免疫疗法的新型“智能”药物，可以教导身体免疫系统识别并摧毁白血病细胞。起初，即使对于TP53突变患者，这些药物也效果良好。
但研究团队发现了一个令人不安的模式。当TP53突变的白血病复发时，许多癌细胞已经失去了免疫药物靶向的表面标记。就好像癌症学会了披上伪装。没有这些标记，先进疗法就无法“看到”它们。这种适应能力是成人ALL仍然如此棘手的原因之一。
“我们希望找到保护这些患者的方法，使他们能够过上长寿、健康的生活。”——助理教授Caner Saygin
在初次缓解后尽快进行骨髓移植是少数能够延长生存期的干预措施之一。接受移植的患者平均比未移植者多存活约一年。然而，复发仍然常见，凸显了TP53突变克隆的顽固性。
现在更大的挑战是将基因组信息与治疗时机和免疫疗法选择相结合，以实现个性化治疗。
“目前，我们倾向于以相同方式治疗成人ALL患者，无论其基因如何。但我们的研究表明，携带TP53突变的患者需要不同的治疗，”Saygin说。“我们需要早期使用免疫疗法，并在患者达到缓解后迅速进行移植。我们认为，基于遗传风险提前进行移植可以改善这些患者的长期生存。”
这一发现为何重要
理解TP53不仅关乎某一种癌症，更在于揭示所有癌症如何演变和产生耐药性。
在许多肿瘤中，该基因的突变使细胞几乎永生。通常，突变的严重程度也与预后密切相关——两个缺陷拷贝几乎总是意味着更糟的结果。但新数据表明，白血病的行为不同——这可能会改变研究人员在其他癌症中处理TP53的方式。
“这项工作提醒我们，TP53的生物学功能取决于细胞环境，”合著者、芝加哥大学医学院Anjuli Seth Nayak医学教授Wendy Stock指出。“在血液癌症中，这个遗传网络可能被其他机制完全破坏，从而提供了间接恢复它的机会。”
“在血液癌症中，这个遗传网络可能被其他机制完全破坏，从而提供了间接恢复它的机会。”——教授Wendy Stock
研究还强调，癌症的进展取决于其起始部位。这一见解有助于研究人员设计更智能、更灵活的治疗方案，随着癌症变化而调整。
“我们试图理解为什么只有一小部分携带TP53突变的人会患上白血病，并寻找预防方法——特别是对于接受化疗或放疗的癌症患者，”Saygin说。
例如，一个已经携带TP53突变的乳腺癌患者，今后患治疗相关白血病的风险更高。
科学家们现在希望长期研究TP53突变的白血病细胞，观察它们如何生长、适应以及可能暴露出新的弱点。这项工作结合了先进的DNA测序、患者样本和计算机建模，以追踪癌症演化过程的“家族树”。
从长远来看，破解TP53的奥秘可能帮助科学家设计出恢复其守护功能的药物，或者教导免疫系统识别试图隐藏的癌症——尤其是当身体已经在对抗另一种恶性肿瘤时。
“我们希望找到保护这些患者的方法，让他们在癌症治疗中避免这种毁灭性的副作用，从而过上长寿、健康的生活，”Saygin说。
《Clinical and molecular characterization of TP53-mutant acute lymphoblastic leukemia in adults》发表于《Blood Cancer Journal》2025年8月。合著者包括Ethan J. Harris、Diren Arda Karaoglu、Madina Sukhanova、Yasmin Abaza、Theodoros Karantanos、Ann-Kathrin Eisfeld、Clare Anderson、Chenyu Lin、Yenny A. Moreno Vanegas、Talha Badar、Alexander Coltoff、Todd C. Knepper、Neval Ozkaya、Hamed Rahmani Youshanlouei、Sinan Cetin、Anand A. Patel、Adam S. DuVall、Michael W. Drazer、Peng Wang、Melissa Tjota、Jeremy P. Segal、Girish Venkataraman、Sandeep Gurbuxani、Jason X. Cheng、Daniel A. Arber、Richard A. Larson、Olatoyosi Odenike、Jonathan Webster、Bijal Shah、Wendy Stock和Caner Saygin。
——本文原文发表于生物科学部网站。
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