科学家通过恢复大脑的能量供应，在两种小鼠模型中逆转了由阿尔茨海默病引起的严重记忆丧失。
处于晚期阶段的小鼠在燃料平衡恢复后，其脑组织开始自我修复，这挑战了阿尔茨海默病只会不断恶化的观点。
小鼠记忆逆转
在两种被设计成出现阿尔茨海默样变化的小鼠品系中，即使症状已经严重，这些动物的表现仍恢复正常。
通过对小鼠和人类大脑进行比较，大学医院（UH）的医学博士、哲学博士安德鲁·A·皮珀将损伤追溯到一场能量危机。
在疾病的早期和晚期阶段，皮珀的实验室都发现了同一个薄弱点：大脑无法保持燃料化学的稳定。
实验的目的不仅仅是减缓衰退，而是指向了当大脑能量平衡恢复时能够启动的修复过程。
NAD+与脑燃料
这种恢复背后的关键是NAD+，一种帮助细胞将营养物质转化为可用能量的辅助分子。
每当神经元放电并进行自我修复时，NAD+都会帮助运行构建蛋白质和修复DNA的化学反应。
衰老会在全身缓慢消耗NAD+，而这项新研究发现阿尔茨海默病患者大脑中的NAD+下降幅度更大。
根据预测，到2050年全球阿尔茨海默病病例将达到1.53亿，因此一种旨在恢复的治疗方法将改变人们的预期。
记忆丧失与NAD+
一旦NAD+下降过多，细胞就无法维持日常损耗，并开始分解关键部件。
NAD+缺乏会迫使大脑陷入神经炎症——一种大脑免疫活动长时间过度活跃的状态，这种状态会损害脑细胞之间的连接。
实验室测试显示，治疗后DNA损伤和化学磨损减少，表明能量平衡同时支持着多个修复工作。
这种广泛的清理是有道理的，因为一个压力系统会牵连其他许多系统，这就是为什么单一的修复手段可能看起来效果显著。
两种疾病诱因
几十年来，科学家一直将β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结归为病因，而该团队在两种不同的小鼠品系中分别测试了这两个因素。
一种小鼠品系积累了淀粉样蛋白——粘性蛋白质团块聚集在脑细胞之间；另一种则出现了神经元内部的缠结。
尽管诱因截然不同，但相同的治疗恢复了两者的认知功能，这表明能量衰竭是这两种诱因的下游共同路径。
这一模式暗示，未来的疗法或许可以针对脑细胞的恢复能力，而不是分别追踪每种有毒蛋白质。
平衡NAD+，而非提升
为了恢复这种恢复能力，研究团队使用了P7C3-A20，一种保护受压脑细胞的实验性药物。
P7C3-A20并非向大脑注入更多NAD+，而是帮助细胞在压力状态下将NAD+水平维持在正常范围内。
治疗在症状出现后开始每日给药，该药物仍然逆转了与阿尔茨海默病蛋白相关的多种损伤。
皮珀表示：“恢复大脑的能量平衡，使两种晚期阿尔茨海默病小鼠品系在病理和功能上都得到了恢复。”
生物标志物与逆转
治疗后，小鼠恢复正常行为，血液中与阿尔茨海默病相关脑损伤的标志物水平下降。
2025年，美国食品药品监督管理局批准了一项利用类似血液信号辅助诊断的血液测试。
伴随标志物下降，该指标提供了一种随时间追踪大脑变化的方法，而无需等待晚期症状出现。
不过，小鼠血液标志物并不能保证人类也能逆转，因此最有力的证据仍然是该药物在大脑内部修复了什么。
保护脑屏障
在小鼠中，血管变得渗漏，但该药物恢复了血脑屏障——即控制物质进入大脑的保护性血管内膜。
当这个屏障破裂时，不需要的蛋白质和免疫信号会泄漏到脑组织中，加剧损伤。
在接受治疗后，研究人员观察到渗漏减少，血管周围的支持细胞更健康，这有助于大脑清除毒素。
更坚固的屏障也可能为神经元提供更平静的环境，使记忆回路更容易重新工作。
来自人体组织的线索
人类脑样本与小鼠结果一致：阿尔茨海默病损伤越严重，NAD+失衡越大。
基因表达模式——细胞将基因转化为工作分子的方式——在有斑块但保持敏锐的人群中显得更健康。
两种物种中有数十种蛋白质发生变化，而该药物使小鼠体内的46种蛋白质恢复正常，人类也显示出类似模式。
由于这些人类样本来自生命末期，未来的试验必须证明活体大脑能否恢复这种平衡。
人类、NAD+与记忆丧失
超越小鼠阶段需要精心设计的临床试验，UH团队希望测试恢复NAD+平衡是否能改善人类记忆。
设计这些试验将需要追踪与脑损伤相关的血液信号，同时检查认知功能是否改善，而不仅仅是斑块是否缩小。
皮珀说：“这种新的恢复性治疗方法需要进入精心设计的人体临床试验，以确定在动物模型中看到的疗效能否转化到人类患者身上。”
有一种烟酰胺核苷——一种被宣传可提高NAD+的补充剂成分——在小鼠中增加了癌症向大脑的扩散。
该研究将阿尔茨海默样衰退描述为由能量损失驱动的连锁反应，而这种连锁反应在小鼠中是可以逆转的。
对于患者来说，前景取决于谨慎的剂量和人体试验，同时需要明确警告不要自行提高NAD+水平。
这项研究发表在《细胞报告医学》上。
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