一种新型的人工智能（AI）工具揭示了疾病相关蛋白质如何错误折叠成有害结构，这是理解阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的关键进展。
这项研究由常平实验室的陈明晨和莱斯大学的彼得·沃利内斯领导，介绍了一种新的计算方法RibbonFold，能够预测淀粉样纤维的结构。这些长而扭曲的纤维在患有神经系统衰退的患者的大脑中积累。
该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。
RibbonFold专门针对错误折叠的蛋白质的复杂和多变结构，而不是功能性蛋白质。
“我们展示了如何通过结合对淀粉样纤维能量景观的物理理解来约束AI折叠代码，从而预测其结构。”沃利内斯说，他是科学领域的D.R. Bullard-Welch基金会教授，也是理论生物物理学中心的联合主任。“RibbonFold在预测这些特定结构方面优于其他基于AI的预测工具，如AlphaFold，后者仅训练于正确折叠的球状蛋白质结构。”
超越黄金标准
RibbonFold建立在最近AI驱动的蛋白质结构预测进展的基础上。与AlphaFold2或AlphaFold3等工具不同，这些工具仅训练于良好行为的球状蛋白质，RibbonFold包括适合捕捉淀粉样纤维带状特征的约束条件。研究人员使用现有的淀粉样纤维结构数据训练该模型，然后验证其对故意排除在训练之外的其他已知纤维结构的准确性。
他们的结果表明，RibbonFold在这种专业领域中的表现优于现有AI工具，并揭示了之前被忽视的关于淀粉样蛋白如何在体内形成和演变的细微差别。重要的是，它表明纤维可能从一种结构形式开始，但随着时间的推移可能会转变为更不溶性的配置，从而导致疾病的进展。
“错误折叠的蛋白质可以采取许多不同的结构，”沃利内斯说。“我们的方法表明，稳定的多态性很可能最终胜出，因为它们比其他形式更不溶，这解释了症状的晚期出现。这一想法可能会改变研究人员对待神经退行性疾病治疗的方式。”
药物开发及其他领域的新前沿
RibbonFold在预测淀粉样多态性方面的成功可能标志着科学家们如何应对神经退行性疾病的一个转折点。
提供了一种可扩展且准确的方法来分析有害蛋白质聚集物的结构，RibbonFold为药物开发开辟了新的可能性。制药研究人员现在可以更精确地针对最相关的纤维结构进行药物设计。
“这项工作不仅解释了一个长期存在的问题，还为我们提供了系统研究和干预生命中最破坏性过程之一的工具，”该研究的共同通讯作者陈明晨说。
除了医学领域，这些发现还为蛋白质自组装提供了见解，这可能影响合成生物材料。此外，该研究解决了结构生物学中的一个关键谜题：为什么相同的蛋白质可以折叠成多种致病形式。
“高效预测淀粉样多态性的能力可能指导未来防止有害蛋白质聚集的突破，这是解决世界上最紧迫的神经退行性挑战的关键一步。”沃利内斯说。
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