德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员进行的一项临床前研究发现，一种名为NTX-301的实验性表观遗传疗法通过激活Hippo通路（一种与癌症生长和药物抵抗相关的肿瘤抑制通路），在治疗抵抗性急性髓系白血病(AML)中仍保持有效性。
在临床前模型中，低甲基化药物(HMA) NTX-301比标准低甲基化治疗更有效，并在治疗抵抗性和TP53突变型AML中保持抗白血病活性。研究团队还发现，该疗法通过靶向表观遗传变化激活了Hippo通路，揭示了一个此前未被认知的可能有助于其抗白血病效果的机制。
"白血病细胞具有惊人的适应能力，常常在治疗后找到新的生存途径，"德克萨斯大学MD安德森癌症中心医学教授、研究联合负责人Michael Andreeff博士表示。"这些发现表明NTX-301可能同时破坏多种生存机制，同时重新激活通常抑制细胞生长的通路。这种双重效果可能有助于解释为什么NTX-301在一些最耐药的AML形式中仍然有效。"
这些发现为疾病在一线治疗后复发的患者（包括TP53突变患者，这是最高风险的AML形式之一）提供了一种潜在的新策略。Andreeff与白血病教授兼研究联合负责人Bing Z. Carter博士及其同事在《临床癌症研究》期刊上报告了他们的研究，论文标题为"新型低甲基化药物NTX-301重编程表观遗传和Hippo信号通路并在venetoclax抵抗性和TP53突变型AML中表现出临床前活性"。
作者指出，第一代低甲基化药物，包括5-氮杂胞苷(5-AZA)和地西他滨(DAC)，被用作AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者的标准临床治疗。将HMA与BCL-2抑制剂venetoclax联合使用进一步改善了患者预后。
"低甲基化药物(HMA)和BCL-2抑制剂venetoclax(VEN)的联合已发展成为AML患者的前线疗法，产生高应答率，"研究人员指出。然而，尽管这种联合疗法初期效果良好，但抵抗和复发仍然很常见。
在TP53基因突变的AML中，这一挑战尤为显著，该基因通常帮助细胞应对损伤并防止不受控生长。当该基因发生突变时，白血病细胞可能对治疗产生抵抗并更难消除。"...大多数患者最终会复发，尤其是那些有TP53突变的患者，"研究人员继续说道。
研究团队指出，人们已努力开发改进的、更有效的HMA，而NTX-301就是这样的下一代HMA。但他们也提到，"...之前关于NTX-301在白血病中临床前研究的报告主要是在细胞系和异种移植模型中进行的...其在治疗抵抗环境中的活性尚未得到研究。"尽管针对AML和MDS患者的口服药物NTX-301的I期研究(NCT04167917)已经完成，但该研究尚未公布结果。
在他们新报告的临床前研究中，研究人员在多个治疗抵抗性AML的临床前模型中评估了NTX-301，包括具有获得性抵抗的AML患者来源异种移植(PDX)模型。结果显示，与常用的低甲基化药物阿扎胞苷(AZA)相比，NTX-301治疗持续更有效地降低了白血病细胞存活率。
重要的是，NTX-301在已经对低甲基化治疗和venetoclax产生抵抗的白血病细胞中仍然保持活性，并在TP53突变型AML模型中展示了抗白血病活性。当在抵抗性白血病样本中与venetoclax联合使用时，NTX-301产生的抗白血病效果强于单独使用任一治疗。这种组合不仅对白血病原始细胞有效，还对白血病干细胞和祖细胞有效，后者被认为有助于疾病持续和复发。
研究团队总结道："在治疗上，NTX-301在具有各种遗传背景的AML细胞中比5-AZA更有效，在对HMA或VEN获得性抵抗的AML细胞、过表达VEN抵抗因子MCL-1或BCL-2A1的细胞以及体外和体内异种移植模型中具有TP53缺失/突变的同基因AML细胞中均有效，在体外和体内VEN/DAC抵抗的PDX模型中，对VEN基础治疗抵抗/复发且具有TP53突变的患者的AML原始细胞和干细胞/祖细胞具有活性，并增强VEN活性。"
为了了解为什么NTX-301比现有药物更有效，研究人员分析了DNA甲基化的变化，这一过程可以在不改变基础遗传密码的情况下开关基因。与当前广泛影响DNA甲基化的低甲基化疗法不同，NTX-301专注于一组更选择性的基因和通路，包括作为自然细胞生长调节器的Hippo通路。
NTX-301增加了关键Hippo通路基因的活性，同时降低了YAP的活性，YAP是一种常与癌细胞生存、治疗抵抗和干性相关的蛋白质。这些发现表明Hippo通路再激活可能是该疗法在抵抗性白血病模型中保持有效的关键原因，并可能代表克服AML治疗抵抗的新策略。"总的来说，我们的数据表明NTX-301比当前HMA表现出更强大的抗白血病活性，并在VEN抵抗性和TP53突变型AML及AML干细胞/祖细胞中与VEN协同作用，"研究团队总结道。
需要进行额外研究来确定这些结果是否能转化为患者，并识别哪些人群可能获益最大。研究结果表明，复发AML、venetoclax抵抗性疾病和TP53突变患者可能是未来临床评估的重要群体。"总之，这里确定的众多NTX-301靶点、其新颖的作用机制以及与5-AZA相比对VEN抵抗性和TP53突变型AML的优越活性，证明了未来临床开发的合理性，"研究人员指出。"鉴于在TP53突变型AML中的有力临床前数据和未满足的临床需求，这应该是下一个临床试验的主要目标群体。"
Carter表示："这项研究令人鼓舞的一个方面是，它既确定了潜在的治疗机会，又提供了其可能有效的生物学解释。结果为持续的临床开发提供了理论依据，并表明靶向Hippo信号传导可能有助于解决AML中的治疗抵抗问题。"
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