塔兰·高(Tarang Gaur)是阿尔伯特·爱因斯坦医学院的博士后研究员。她研究驱动急性髓系白血病(AML)药物协同作用和治疗耐药性的分子机制。在这篇"博士后风采"采访中，她分享了其工作的重要性。
揭秘血液癌症通路中的协同作用
问：是什么吸引你研究白血病？
我的白血病研究之旅并非始于实验室，而是始于印度最大癌症医院——塔塔纪念中心(Tata Memorial Center)的走廊，我在那里攻读博士学位。每天，我都会经过挤满AML患者的病房——其中许多是年轻人和儿童，他们已经用尽了所有治疗选择。我目睹家庭跋涉数百英里，花光毕生积蓄，却只听到癌症复发且不再对治疗有反应的消息。在样本采集期间，我有幸与他们面对面交谈。
我意识到，对抗AML的真正战斗不仅在于治疗它，更在于理解它为何会反击。为什么癌细胞会产生耐药性？在这种情况发生之前，我们可以利用哪些弱点？
这个问题驱使我从孟买来到纽约市，在那里我有机会在目前的导师——我所在领域的一位革命性科学家——指导下工作。我很高兴我的博士和博士后工作具有巨大的转化相关性。
问：你试图解决的科学问题是什么？
AML是最致命的血液癌症之一，生存率低且治疗选择有限，特别是对那些对治疗产生耐药性的患者。我的研究重点是确定新的治疗靶点和药物组合，以克服这些挑战。
在阿尔伯特·爱因斯坦医学院，我与强生旗下的杨森(Janssen)合作，研究药物协同作用背后的分子机制，特别是menin抑制剂和FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂如何共同对抗AML。同时，我正在评估一种新型凋亡激活剂与Venetoclax药物在p53突变AML中的联合使用，利用患者来源的原代原始细胞和患者来源的异种移植(PDX)模型，在临床相关环境中严格评估其转化潜力。
直接使用患者原代样本使我能够超越标准细胞系验证发现，捕捉AML的真实生物学复杂性。PDX模型进一步通过在体内重现人类疾病，弥合了实验室与临床之间的差距。
我的最终目标是将这些发现转化为更好、更持久的治疗选择，为AML患者提供真正的战斗机会。
问：从研究中你学到了什么意想不到的东西？
当我开始研究AML中的药物组合时，我原本以为科学应该是直截了当的——两种药物针对两个靶点应该比一种药物更好。但我没想到白血病细胞会如此难以预测。
与患者原代样本的合作完全改变了我的观点。与培养皿中整齐、行为良好的细胞系不同，患者来源的原始细胞不断让我谦卑。两个具有看似相同AML突变的患者可能对同一药物组合完全不同的反应。癌症不仅是一个遗传问题，它是一个生态系统，由每个患者的独特生物学、克隆进化和肿瘤微环境塑造。
最令人惊讶的发现是，有时当你用一种药物足够强烈地推动癌细胞时，它们不仅会抵抗，还会以意想不到的方式适应，无意中创造出你从未预料到的新弱点。看起来像是治疗失败的情况，有时反而是一种机会。
这教会我，耐药性不是良好科学的敌人，它实际上是窥探癌症最深层秘密的窗口。我今天一些最令人兴奋的研究方向直接源于最初失败的实验。我了解到，科学奖励的是好奇心而非预期。
重新定义靶向治疗和克隆进化
问：如果你的研究成功，长期影响是什么？
AML极其残酷。诊断的中位年龄是68岁，但它也会在毫无预警的情况下袭击年轻人甚至儿童。尽管数十年的研究，五年生存率仍低于30%。在所有血液癌症中，这是最差的之一。对于p53突变或复发性疾病的患者，生存期通常以月计算。目前，AML领域一些最令人兴奋的发展是新兴的临床试验，将menin抑制剂与FLT3抑制剂结合，这一策略已显示出显著的早期希望。然而，临床反应仍然不一致，耐药性迅速出现，我们仍然不完全理解为什么这种组合对某些患者有效而对其他患者无效。这正是我的研究要解决的机制差距。如果我的工作成功，它可以为合理设计更好的联合疗法提供科学依据，识别预测哪些患者会响应的生物标志物，并最终将这些有希望的临床试验转化为持久、长期的缓解。除了AML，理解耐药机制可能会重塑我们对多种癌症靶向治疗的方法，将目前对许多患者而言的死刑判决转变为可管理、甚至可治愈的疾病。
问：你最期待回答的下一个问题是什么？
利用单细胞技术结合我们的PDX模型和患者样本，我想绘制AML细胞在接触menin和FLT3抑制剂等联合疗法时的进化轨迹。本质上，我想在耐药性发生之前预测它。最令人兴奋的可能性是？在这些耐药机制中的某处，存在一个普遍的弱点——一个AML细胞无法逃避的阿喀琉斯之踵，无论它们如何进化。找到这个弱点不仅会改变AML治疗，还可能从根本上改写我们对癌症药物耐药性的思考方式。
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