最近发表在《PLOS医学》上的一项研究表明，心房颤动降低了生物标志物NT-proBNP对心力衰竭的特异性。因此，在初级医疗中，为了使NT-proBNP继续保持高阴性预测值的排除测试效果，需要调整阈值并改善超声心动图的获取途径。
心力衰竭(HF)和心房颤动(AF)经常同时存在，通过结构、电学和神经激素机制的共同网络，形成双向、相互强化的关系（图1）。心力衰竭通过长期升高的心房压力、心腔扩张、间质纤维化以及促纤维化和促炎症通路的激活，导致心房颤动的发生。相反，心房颤动可通过心动过速引起的心肌病、心室充盈受损以及继发性二尖瓣或三尖瓣反流，引发或加重心力衰竭。这些双向过程共同创造了一个复杂而动态的血流动力学环境，使临床评估变得复杂（图1）。
图1. HF–AF相互作用及其对NT-proBNP的影响。
该示意图说明了HF和AF之间的双向互动，二者通过共同和不同的机制导致NT-proBNP水平升高。心力衰竭通过升高的心房压力、心腔扩张、重构、纤维化、传导异常以及炎症和促纤维化通路的激活，促进心房颤动的发生。相反，心房颤动通过诱导心动过速介导的心肌病、心室充盈受损、间质纤维化和继发性瓣膜反流，使心力衰竭恶化。这些相互过程导致结构和功能的恶化，共同增加NT-proBNP水平。因此，在心房颤动患者中解释NT-proBNP以诊断心力衰竭仍然是一个临床挑战。缩写：AF，心房颤动；HF，心力衰竭；NT-proBNP，N末端B型利钠肽原。
在此背景下，生物标志物，特别是N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)，在心力衰竭患者的诊断路径中扮演了核心角色，为临床判断提供了一些客观的生化支持。然而，对伴有心房颤动患者的NT-proBNP水平的解释并不简单。作为排除性生物标志物，NT-proBNP表现出高阴性预测值(NPV)（通常为94%-98%），但NPV和敏感性/特异性高度依赖于所应用的诊断阈值。
在心房颤动中，NT-proBNP浓度可能通过多种机制升高，包括心律失常期间的急性血流动力学扰动、慢性心房扩张和纤维化以及心房壁拉伸，这通常独立于收缩功能，使NT-proBNP在心力衰竭诊断中的使用变得复杂。因此，没有明显心力衰竭的NT-proBNP水平升高降低了特异性并增加了误分类，这是初级医疗中的一个关键问题，因为在初级医疗中NT-proBNP指导进一步的检查。
在最近发表在《PLOS医学》上的一项研究中，Jones及其同事报告了一项大规模、基于人群的队列研究，评估NT-proBNP在识别有无预先存在心房颤动患者中心力衰竭的诊断性能。分析基于2004年至2018年间在英国初级医疗中接受NT-proBNP检测的155,347名个体的总队列，这些数据与跨医疗环境的诊断记录相关联。其中，17,403名（11.2%）有预先存在的心房颤动。在这一更广泛的队列中，14,585名患者在NT-proBNP检测后6个月内被诊断为心力衰竭，为集中评估提供了一个大而临床多样的子集。这个嵌套的心力衰竭队列使研究者能够检查心房颤动状态、人口统计学特征和合并症特征如何影响NT-proBNP对心力衰竭的诊断性能。利用电子健康记录中的真实世界数据，该研究进一步模拟了应用不同NT-proBNP阈值（标准阈值和心房颤动特异性阈值）对专科转诊和病例检测的影响，突出了敏感性、特异性和服务负担之间的权衡。
研究结果表明，心房颤动患者对心力衰竭的诊断区分能力明显低于无心房颤动的患者。在指南推荐的125 pg/mL阈值下，心房颤动患者达到了极高的敏感性（98.8%）但特异性非常低（13.2%），导致高假阳性率，尽管排除性能很强（阴性预测值97.3%对比无心房颤动患者的98.9%）。将阈值提高到400 pg/mL在心房颤动患者中将特异性提高到35.5%，但仍远低于在无心房颤动患者中观察到的84.9%。重要的是，这一调整后的阈值仍然保持了出色的排除能力，达到了93.2%的敏感性和94.3%的阴性预测值，与无心房颤动患者在较低敏感性92.9%下的表现相当。这些发现对管理心房颤动诊断不确定性的临床医生尤为重要，因为在心房颤动中症状通常与心力衰竭重叠，假阳性可能导致不必要的转诊。在此情况下，NT-proBNP的主要价值在于其能够有信心地排除疾病，即使特异性受损。
此外，亚组分析显示，NT-proBNP的性能因年龄、体重指数(BMI)和性别而异。无心房颤动患者的区分能力始终较高，而≥65岁心房颤动患者的特异性特别低。在心房颤动患者中，BMI和性别影响很小，而在无心房颤动患者中，较高的BMI降低了敏感性和阴性预测值。此外，模型表明，心房颤动中的阈值选择对服务需求有重大影响：降低截断值会显著增加专科转诊，而提高截断值会减少转诊但可能增加漏诊风险。
这些观察突显了在不同人群中应用统一（或"一刀切"）NT-proBNP阈值的局限性，并强调了需要心房颤动特异性的诊断策略，以平衡敏感性、特异性和医疗资源使用。
除了本研究的发现外，这些结果还邀请我们更广泛地考虑生物标志物在心力衰竭诊断和风险分层中的优势和局限性。生物标志物提供客观、可重复和标准化的测量，可以快速获得，且（对于某些生物标志物）成本相对较低，使其成为患者护理路径各环节（从初级医疗分诊到急性医院评估）中具有吸引力的工具。在症状不特异的情况下，如早期疾病或合并多种疾病的患者，以及体格检查或影像学可能不明确的情况下，它们尤其有价值。此外，生物标志物可以纳入风险预测模型，支持短期和长期的预后判断。
然而，生物标志物作为独立诊断工具的效用受到其非特异性的限制。单一生物标志物可能受到多种病理生理过程的影响，这可能会使诊断解释变得复杂。例如，NT-proBNP浓度在心力衰竭和心房颤动中都会升高。这意味着，尽管生物标志物可能提示潜在的病理，但在没有额外背景或补充检查的情况下，它们无法明确确认。这种非特异性也意味着，对于许多生物标志物，其最大的临床价值在于支持疾病排除而非确认（即"排除"而非"确认"），需要在适当的临床背景下进行解释。
具体而言，NT-proBNP水平受多种生理和病理因素调节，正如本研究中所示，不同患者亚组的诊断准确性存在显著差异。NT-proBNP随年龄增长的长期趋势已有先前报道，可能反映了血管硬化、重构、神经激素变化和肾清除率降低。虽然在解释时必须考虑年龄，但Jones及其同事研究中对常规健康记录的依赖引入了混杂、误分类和异质性的风险，这是由于测试到诊断的时间间隔不同。
虽然衰老对NT-proBNP产生逐渐且很大程度上不可逆的影响，但心律却具有急性且可逆的影响。在持续性心房颤动中，NT-proBNP水平高于窦性心律，电复律后下降，但在复发时仍保持升高，反映了血流动力学和神经激素变化。Jones及其同事观察到的心房颤动患者特异性降低，强调了将生物标志物结果与临床评估相结合的必要性，尽管有限的超声心动图数据限制了对不同心力衰竭表型的评估。
种族也影响NT-proBNP，经过调整后，非西班牙裔黑人和墨西哥裔美国成年人的NT-proBNP水平分别比白人成年人低34%和23%，即使在健康群体中也是如此。由于Jones及其同事的阈值基于主要为白人的英国队列，在推广到多样化人群时需要谨慎，考虑到已知的心房颤动、心力衰竭和相关结果中的种族差异。
本研究的发现对疑似心力衰竭的初级医疗路径具有直接影响，尤其是NT-proBNP在心房颤动患者（特别是老年人）中特异性显著降低的问题。仅依赖NT-proBNP由于非特异性升高可能导致过度转诊。在初级医疗中扩大超声心动图的获取途径可以减少假阳性，而在资源有限的环境中，较高的或特定情境的阈值结合临床评估可能更好地平衡敏感性和特异性。最终，应由患者而非测试结果来指导决策。
除了这些含义之外，结果提出了一个重要问题：我们是否应该朝着更系统化和个性化的NT-proBNP解释方向发展？与其依赖固定阈值，不如采用整合年龄、心房颤动、肾功能和其他修饰因素的综合模型，可能提供更精确的心力衰竭概率，并支持个性化的患者护理。
总体而言，该研究的主要优势在于使用了大型真实世界初级医疗数据集，反映了当代实践，并为一线决策提供了具有临床相关性的见解。同时，依赖常规收集的健康记录不可避免地引入了局限性，特别是残余混杂、潜在误分类和缺失数据，这些在解释研究结果时应牢记于心。
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