摘要：解开活体大脑的秘密通常需要侵入性手术或昂贵的静态成像。然而，一项突破性研究成功地将一种革命性的“血液-大脑”监测平台应用于灵长类动物。
研究人员利用“活动释放标记物”（RMAs）——一种能够穿越血脑屏障的工程蛋白——现在可以通过简单的血液测试追踪大脑中的基因表达和细胞活动。这项技术允许科学家观察单个个体中如成瘾或亨廷顿病等神经系统疾病随时间发展的“电影”，提供了现有成像技术无法比拟的精度。
关键事实：
血脑桥梁：RMA是合成蛋白，设计用于离开大脑进入血液，携带来自特定神经元的基因表达实时数据。
灵长类动物成功：研究证明，这项最初在小鼠身上开发的技术可以无缝地转移到恒河猴身上，这是潜在应用于人类之前的关键一步。
超高灵敏度：RMA能够追踪少至几十到几百个神经元的活性，比核磁共振或PET扫描精确得多。
纵向监测：由于只需血液检测，该技术可以进行“长期电影”式的大脑健康监测，而非活检或扫描的“单一快照”。
多路复用数据：可以设计不同的标记物，通过质谱等工具同时追踪一个样本中的多个基因和大脑区域。
来源：莱斯大学
基因疗法已成功用于治疗多种疾病，包括免疫缺陷、遗传性失明、血友病以及最近的亨廷顿病（一种致命的神经系统疾病）。
《神经元》期刊报道的一项进展为该技术的增长记录增添了证据，支持其可能开启强大的个性化疗法：莱斯大学生物工程师Jerzy Szablowski与埃默里大学Vincent Costa实验室的合作者发现，“活动释放标记物”（RMAs）——设计用于穿越血脑屏障并在血液中持续数小时、提供关于大脑基因表达信息的可靠且非侵入性方法的工程蛋白——在猴子身上与小鼠身上一样有效。
新的RMA技术使研究人员能够非侵入性地从完整大脑深处获取高精度的基因表达数据。
图片来源：神经科学新闻
从实验室发现到拯救生命的治疗方法，大型动物模型研究是该过程中的关键部分。大多数研究从未达到这个阶段。
“我们的研究表明，这种非侵入性技术在不同物种之间转化相当容易，”Szablowski说。“这令人兴奋，因为RMA是一种极其灵敏的工具，可用于追踪少至几十到几百个神经元——没有现有的成像或监测技术能给我们这种精度水平。”
除了精度之外，RMA技术还具有高容量和适应性：可以设计不同的血清标记物来追踪不同大脑区域的多个基因。
“蛋白质检测可以多路复用，”Szablowski说。“在未来，应该可以通过各种生化技术，例如质谱或单分子蛋白质测序，在单个样本中检测大量不同的合成血清标记物。”
监测活体完整大脑中的基因表达可以揭示关于细胞活动、复杂认知过程以及神经系统疾病如何开始和进展的关键信息。通过使用简单的血液检测获取这些信息，随时间追踪同一个体的大脑变得可行。
“在大脑研究中，纵向监测尤为重要，”Szablowski以成瘾为例说。
“终末或活检读取结果是快照。通过随时间监测同一个体，我们可以看到基因表达的下游效应以及它们如何塑造未来的疾病或生理状态。
“要理解像成瘾这样的疾病，你需要的不仅仅是一张大脑的快照。我们需要看到电影，而不仅仅是一张照片。随时间追踪活体大脑让我们能够实际观察哪些基因在变化发生时驱动了这些变化。”
Szablowski基于抗体疗法失败（因为抗体很快从大脑迁移到血液）的观察，开发了RMA平台。他专注于抗体中允许它们穿越血脑屏障的部分，并将其用作合成报告基因的构建块。
“这是一个短的蛋白质片段，负责蛋白质从细胞进入细胞间空间，进入细胞外基质，”Szablowski说。“简单地将这个蛋白质结构域的小鼠版本改为恒河猴版本，就足以使报告基因在另一个物种中起作用。”
Costa是研究的共同通讯作者和合作者，他是埃默里大学精神病学和行为科学的副教授。他和Szablowski在Costa阅读了Szablowski首次描述RMA平台的论文预印本并决定在大型动物模型中测试它后开始合作。两人立即开始合作，从而产生了当前这篇论文——证明了开放科学如何帮助研究更快进展。
“通过消除复杂、重复脑成像的瓶颈，这个平台完全改变了灵长类神经科学的计算方式，”Costa说。“它节省了关键的时间和资源，使我们能够进行长期、复杂的研究，弥合动物模型和人类治疗之间的差距。”
资助：这项研究得到了David and Lucile Packard Foundation (2021-73005)和National Institutes of Health (R01MH125824, P51OD011132, P51OD011092)的支持。
关键问题解答：
问：这是否意味着我们可以通过血液检测“读心”？
答： 不完全是。这更像是“读取”大脑的“健康状况”。该技术检测特定神经元中哪些基因被开启或关闭。这告诉科学家大脑如何因疾病或药物而发生物理变化，这对开发个性化疗法至关重要。
问：为什么在猴子身上成功很重要？
答： 从小鼠向灵长类动物过渡是医学研究中最大的障碍。由于允许蛋白质离开大脑的“输出信号”在物种间非常相似，这表明该平台很快就可以作为人类临床试验的工具进行测试。
问：这对成瘾或阿尔茨海默病等疾病有何帮助？
答： 目前，我们通常只在人去世后或通过模糊的核磁共振才能看到损伤。这个工具允许医生监测基因开始驱动疾病的精确时刻，为他们提供在永久性损伤发生前进行干预的窗口。
编者注：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 已全面审阅期刊论文。
- 由我们员工添加了额外背景信息。
关于这项神经技术研究新闻
作者： Silvia Cernea Clark
来源： 莱斯大学
联系： Silvia Cernea Clark – 莱斯大学
图片： 图片归功于神经科学新闻
原创研究： 开放获取。
“合成血清标记物实现灵长类大脑基因表达的非侵入性监测” by Sangsin Lee, McKenna Romac, Sho Watanabe, Mykyta Chernov, Honghao Li, Emma Raisley, Kathryn Rothenhoefer, Zachary Dahlquist, Jerzy Szablowski and Vincent Costa. Neuron
DOI:10.1016/j.neuron.2026.01.003
摘要
合成血清标记物实现灵长类大脑基因表达的非侵入性监测
我们展示了一种非侵入性方法，通过基于血液的检测，使用称为“活动释放标记物”（RMAs）的工程报告基因，来测量非人灵长类动物大脑中的转基因表达。
RMAs通过反向胞吞作用穿越血脑屏障，允许在血液中检测到大脑来源的标记物。
使用这种方法，我们展示了几周内对皮层和皮层下区域表达的多个转基因的重复监测。
RMA足够灵敏，可以检测回路特异性、Cre依赖的腺相关病毒（AAV）表达，并且RMA信号与神经组织中基因表达的组织学定量相关。
总之，这些发现确立了RMA平台作为一种经济高效且可重复的工具，用于非人灵长类动物的神经科学研究，通过简单的血液检测实现对大脑基因表达的灵敏和多路复用测量。
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