摘要
目的
分析急性心肌梗死(MI)后二级预防药物的使用和中断情况。
方法与结果
分别对每种药物[他汀类药物、β受体阻滞剂、阿司匹林和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂]进行分析，纳入2006-2021年间在瑞典全国心肌梗死登记系统SWEDEHEART中登记的首次心肌梗死患者，存活超过30天，并在出院时获得该药物新处方的患者。基于已填写的处方，评估了治疗启动、中断(定义为前一次处方结束后≥90天的非治疗期)、重新启动(中断后重新开始治疗)以及心肌梗死后不同时间点仍在接受治疗的患者比例。分析共纳入159,155名患者：122,288名患者出院时使用他汀类药物，79,968名使用RAAS抑制剂，105,095名使用β受体阻滞剂，127,463名使用阿司匹林：95%-97%的患者填写了该药物的首次处方。治疗中断率在1年时为12%-14%，5年时为27%-37%，12年时为36%-51%(不同药物)。在中断治疗的患者中，1年后重新启动治疗的比例为28%-46%，5年后为42%-62%，12年后为47%-67%(不同药物)。在指数心肌梗死后1年、5年和12年，仍在接受治疗(无论之前是否有中断/重新启动)的患者比例分别为91%-92%、79%-82%和74%-79%。
结论
二级预防药物的中断很常见，但重新启动也很常见。因此，在心肌梗死后1年和12年，仍在接受治疗的患者比例分别为91%-92%和74%-79%。这项未评估药物中断原因的研究表明，心肌梗死后二级预防药物的长期使用可能并不像以前认为的那么低。
心肌梗死，二级预防，持续性，依从性，中断，启动
主题：
- 急性心肌梗死
- 阿司匹林
- 心肌梗死
- β受体阻滞剂
- 药物治疗
- 他汀类药物
- 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
- 生存
- 二级预防
- 治疗中断
- SWEDEHEART登记系统
- 预防
引言
心肌梗死(MI)幸存患者具有较高的复发性心血管疾病(CVD)事件风险，复发性CVD事件的预后比首次事件更差[1-4]。心肌梗死后，大多数患者被建议进行生活方式调整和长期二级预防治疗，以降低复发性CVD事件的风险。目前的治疗指南推荐阿司匹林、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂(血管紧张素转换酶抑制剂[ACEi]或血管紧张素II受体阻滞剂[ARBs])、β受体阻滞剂和他汀类药物用于许多心肌梗死后患者[5-7]。对这些长期二级预防治疗的依从性(按处方服药)和持续性(不中断药物)对于预防复发性CVD事件非常重要[5,8]。先前研究表明持续性不理想，急性冠脉综合征后1年的治疗中断率在8%-37%之间，2年时为18%-45%(不同研究和药物)[9-14]。然而，这些研究通常受限于小规模或选择性患者队列、数十年前的数据、随访时间短、排除从未填写处方的患者，或未考虑中断后重新启动药物治疗[9-20]。此外，关于中断后重新启动治疗的数据很少。因此，关于来自常规临床实践的大规模当代心肌梗死患者人群的长期药物使用模式(包括依从性和持续性指标)仍存在不确定性。
利用瑞典心肌梗死患者的全国队列，随访超过15年，我们调查了二级预防治疗(包括他汀类药物、β受体阻滞剂、阿司匹林和RAAS抑制剂)的长期使用情况。具体而言，我们评估了被处方该药物的患者比例、出院后填写处方的比例、中断治疗的比例、在治疗间断后重新启动治疗的比例、随访期间持续治疗的患者比例，以及与这些指标相关的患者特征。
方法
数据来源
我们将瑞典心脏疾病证据基础护理增强与发展网络系统(SWEDEHEART)登记数据[21]与其他全国登记数据通过个人身份号码(瑞典每个居民的唯一标识)进行链接[22]。在瑞典，几乎所有因心肌梗死入院冠心病监护室或其他专业住院设施的患者都系统地记录在SWEDEHEART登记中，该登记包括合并症、临床表现、治疗方式和人口统计学特征等数据[21]。
出院时的二级预防药物(他汀类药物、β受体阻滞剂、低剂量阿司匹林(≤160 mg/天)、RAAS抑制剂、依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型抑制剂[PCSK9i])数据来自SWEDEHEART。这些二级预防药物在瑞典仅凭处方获取。这些药物由瑞典医疗保健系统补贴，2023年12个月期间患者最高自付费用为2600瑞典克朗(约合227欧元)。已填写处方的数据来自瑞典国家处方药登记，该登记包括自2005年7月以来瑞典所有药店的解剖治疗化学(ATC)代码、药物数量、剂型(药片或注射)以及处方填写日期[23]。药物剂量数据不可用。合并症和住院信息来自SWEDEHEART和国家患者登记，后者包括自1987年以来瑞典所有住院诊断[24]。死亡日期和社会经济因素数据(包括教育和居住地区)来自瑞典统计局(负责官方统计的政府机构)。研究数据由瑞典国家健康与福利委员会在提供给作者前进行链接和假名化。该研究获得瑞典伦理审查局批准(批准号2012/60-31/2、2018/1957-32和2020-04252)。
研究人群
我们纳入了2006年1月1日至2021年12月1日期间因首次心肌梗死入院且在SWEDEHEART中登记的所有年龄≥18岁的患者。首次心肌梗死通过仅纳入在SWEDEHEART或国家患者登记中无心肌梗死病史的患者来确定，如在线补充材料表S1中定义。我们排除了出院后30天内死亡的患者。
对于我们的主要分析，我们为出院时使用他汀类药物、β受体阻滞剂、低剂量阿司匹林和RAAS抑制剂的患者创建了单独的研究队列。在附加分析中，我们为降脂药物(他汀类药物、依折麦布或PCSK9i)创建了一个单独的研究队列。如果患者出院时使用多种药物类别，则允许其被纳入多个队列。对于每个队列，我们排除了(i)指数心肌梗死出院时是否处方了研究药物的数据缺失的患者，(ii)未出院使用该药物的患者，或(iii)在指数心肌梗死入院日期前6个月内已填写该药物处方的患者。
研究结局
主要结局是治疗启动[也称为初级依从性]、治疗中断[也称为持续性：从启动到中断的时间]和治疗重新启动。我们还计算了覆盖患者比例(持续治疗的患者比例)，这是一种持续性指标，计算为在心肌梗死后特定时间点存活且持续治疗(无论之前是否有中断)的患者比例[27]。治疗启动定义为出院后30天内填写该药物的处方。当处方在最近一次处方的估计结束日期前重新填写时(包括90天的宽限期以考虑不规则用药)，患者被视为在治疗期间。研究药物的ATC代码和估计供应天数见在线补充材料表S2。如果患者在前一次处方的估计结束日期前重新填写处方，则应用库存方法，即假设患者在开始重新填写的处方药物之前使用前一次处方的药物。治疗中断定义为最近一次处方的估计结束日期后90天内未重新填写处方，中断日期设定为估计结束日期加上90天的宽限期。未满足治疗启动定义的患者被视为在出院后第30天中断治疗。治疗重新启动定义为中断后首次填写之前已中断的药物类别的处方。治疗重新启动仅在已启动并随后中断治疗的患者中进行评估。
覆盖患者比例[27]计算为在指数心肌梗死后每个特定时间点出院使用该药物、存活且未移民的患者中持续治疗(无论之前是否有中断和重新启动)的患者比例。持续治疗使用主要分析的暴露定义确定，包括90天的宽限期。与通常用于评估药物持续性的Kaplan-Meier估计器相比，覆盖患者比例方法(持续治疗的患者比例)允许患者多次中断和重新启动治疗，且对宽限期长度的敏感性较低[27]。
统计分析
我们对每种药物类别进行单独分析。在治疗启动(初级依从性)分析中，我们评估了出院使用该药物的患者中，出院后30天内填写与未填写该药物处方的比例。我们使用逻辑回归分析评估选定的患者特征(包括社会人口学变量、合并症和合并用药[定义见在线补充材料，表S3])与治疗非启动风险的关联，在每个变量的单独模型中，调整性别、年龄类别(18-39、40-49、50-59、60-69、≥70岁)和心肌梗死年份。
接下来，我们从出院随访至治疗中断、死亡、移民、12年随访或研究期结束(2021年12月31日)的首次发生。已中断治疗的患者从治疗中断之日起随访至治疗重新启动、死亡、移民、12年随访或研究期结束的首次发生。
我们使用考虑死亡竞争风险的Aalen-Johansen估计器来描述治疗中断和治疗重新启动的累积发生率。我们使用调整性别、年龄类别和心肌梗死年份的Fine-Gray子分布风险模型，评估患者特征(见在线补充材料，表S3；每个变量的单独分析)与治疗中断风险的关联。这些分析仅限于已启动治疗的患者，以便分析不会与评估与未启动治疗相关的患者特征重叠。
考虑到估计肾小球滤过率(eGFR)(2.6%缺失)、体重指数(11.4%缺失)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(22.3%缺失)、吸烟状态(5.1%缺失)、慢性肾病(2.5%缺失)和其他变量缺失<2%)(见在线补充材料，表S3)的缺失数据程度，我们采用马尔可夫链蒙特卡罗方法进行多重插补以解决缺失数据。我们生成了10个插补数据集，对连续变量使用预测均值匹配，对二分变量使用逻辑回归，对多分类变量使用多元逻辑回归。涉及这些变量的分析在所有插补数据集上进行，并根据Rubin规则进行汇总[28]。
我们展示了覆盖患者比例在出院后每一天的图表(即持续治疗的患者数除以出院时获得治疗处方且在出院后每个时间点未死亡或未移民的患者数)。
最后，在治疗中断、重新启动和覆盖患者比例(持续治疗的患者比例)的附加分析中，我们使用了30、60和180天的替代宽限期；这些分析是因为众所周知，治疗中断和使用指标会受到宽限期长度的显著影响[27,29]。
所有分析均在卡罗林斯卡学院使用R(版本4.3.2，R统计计算基金会，奥地利维也纳)进行。
结果
研究人群
在研究期间，共识别出175,860名首次心肌梗死发作且出院后30天存活的患者。在排除心肌梗死前持续治疗的患者(不同药物间为20%-34%)和未出院使用该药物的患者(6%-21%)后，纳入分析的患者数量为：他汀类药物122,288名，RAAS抑制剂79,968名，β受体阻滞剂105,095名，阿司匹林127,463名(图1)。每个药物队列中患者的特征见表1和在线补充材料表S4。四个队列主要分析的中位总随访时间范围为3.31至4.30年，四分位距(IQR)从1.26-1.40年(下限)到7.07-8.45年(上限)。对于降脂药物队列(n = 122,154)(附加分析)，中位随访时间为3.56年(IQR: 1.34-7.19年)。
治疗启动
在出院时获得该药物处方的患者中，出院后30天内填写处方以启动治疗的比例为：他汀类药物95.5%，RAAS抑制剂95.0%，β受体阻滞剂95.6%，阿司匹林95.1%，降脂治疗95.5%。
若干因素与非启动相关，见在线补充材料表S5。非启动更可能发生在≥70岁患者、出生于斯堪的纳维亚以外地区、eGFR <90 mL/min/1.73 m2、接受心血管药物治疗以及有合并症的患者中(见在线补充材料表S5)。相比之下，与伴侣同住、ST段抬高型心肌梗死、LDL-C水平≥1.8 mmol/L以及中高收入者不太可能是非启动者(见在线补充材料表S5)。随着时间推移，研究期间非启动似乎呈下降趋势，特别是对他汀类药物。在事后逻辑回归分析中，研究期间趋势(每年日历)对初级非依从性的比值比(OR)为：他汀类药物0.95(95% CI 0.95-0.96)，RAAS抑制剂0.99(95% CI 0.98-0.99)，β受体阻滞剂0.98(95% CI 0.97-0.99)，阿司匹林0.97(95% CI 0.97-0.98)。
治疗中断
图2显示了研究药物的治疗中断累积发生率。使用90天宽限期，中断累积发生率在1年时为RAAS抑制剂12%至β受体阻滞剂14%，5年时为RAAS抑制剂27%至他汀类药物37%，12年时为RAAS抑制剂36%至他汀类药物51%(图2A)。中断发生率随着宽限期缩短而大幅增加，随着宽限期延长而减少。(见在线补充材料图S1-S5)例如，对他汀类药物在1年时，使用30天宽限期的中断累积发生率为21%，而使用180天宽限期时为8%。(见在线补充材料图S1)
在线补充材料表S6显示了若干与较高或较低中断率相关的因素，调整了年龄组、性别和指数心肌梗死年份。例如，高教育水平、出生于斯堪的纳维亚以外地区以及有精神和行为障碍史(由于精神活性物质使用)通常与研究药物中断风险较高相关。随着时间推移，研究期间中断似乎呈下降趋势，特别是对他汀类药物。
治疗重新启动
中断治疗者中治疗重新启动的累积发生率如图2B所示。使用90天宽限期，重新启动的累积发生率在中断后1年为RAAS抑制剂28%至他汀类药物46%，5年为阿司匹林42%至他汀类药物62%，12年为阿司匹林47%至他汀类药物67%。使用30、60和180天宽限期，与90天宽限期相比，180天宽限期下重新启动治疗的患者比例较低(见在线补充材料图S1-S5)。重新启动发生率因宽限期长度不同而异。例如，对他汀类药物在1年时，使用30天宽限期的重新启动累积发生率为63%，而使用180天宽限期时为31%。不同类型药物和宽限期的治疗重新启动事件数量及重新启动前7天内住院或门诊就诊比例见在线补充材料表S9。
覆盖患者比例
使用90天宽限期的分析中，覆盖患者比例在1年时为β受体阻滞剂91%至阿司匹林92%，3年时为β受体阻滞剂82%至阿司匹林85%，5年时为他汀类药物79%至阿司匹林82%，12年时为阿司匹林74%至他汀类药物79%(图2C)。在线补充材料图S1-S4显示了使用覆盖患者比例方法(不同宽限期)对他汀类药物、RAAS抑制剂、β受体阻滞剂和阿司匹林的治疗持续性。覆盖患者比例因药物暴露定义中使用的宽限期而异。例如，对他汀类药物在1年时，使用30天宽限期的覆盖患者比例为86%，而使用180天宽限期时为94%(见在线补充材料图S1)。与90天或180天相比，使用30天宽限期时所有研究治疗的覆盖患者比例均降低(见在线补充材料表S10)。降脂治疗的覆盖患者比例见在线补充材料图S5。在事后分析中，我们按心肌梗死年份(4年类别)评估了每种药物的覆盖患者比例。通过视觉检查，心肌梗死后覆盖患者比例似乎对他汀类药物有所增加，但对RAAS抑制剂和阿司匹林有所下降(见在线补充材料图S6和S7)。
讨论
这项关于首次心肌梗死患者全国队列中他汀类药物、β受体阻滞剂、阿司匹林和RAAS抑制剂使用和中断(无论原因)的研究包含若干重要观察结果。首先，治疗启动(定义为患者在出院后30天内填写处方)对所有药物都很高(>95%)。其次，所有研究药物的治疗中断率都很高，但它们受到宽限期长度(在定义持续治疗时，上次填写处方的最后一剂与重新填写之间的时间间隔)的显著影响。此外，大量中断药物的患者重新启动了治疗，这表明在登记数据的药物使用分析中，什么构成治疗中断与对处方治疗的低依从性存在不确定性。因此，在使用覆盖患者比例方法(持续治疗的患者比例)评估心肌梗死后不同时间点存活并暴露于药物的患者比例时，我们发现更大比例被视为接受治疗，范围从心肌梗死后1年的91%-92%到12年的74%-79%(不同研究药物)。第三，在调整年龄、性别和心肌梗死年份(因此不旨在建立因果关系)的分析中，若干患者特征(如出生地区、合并症和合并用药)与非启动和/或中断风险相关，这些关联对不同药物相似。这表明患者相关因素(而非药物相关因素)是中断的决定因素。
凭借全国数据和10多年随访，我们的研究构成了迄今为止关于心肌梗死后药物使用的最大规模研究。将我们的结果与之前主要是基于便利抽样的较小研究进行比较很困难，因为研究人群和它们使用的各种结果定义及方法存在差异。先前研究显示的治疗中断率各不相同，从4%到80%不等，取决于研究、药物类型和指数心肌梗死后的时点[9-20,30]。在一项丹麦首次心肌梗死患者(1995-2002年)的全国登记研究中，他汀类药物、RAAS抑制剂和β受体阻滞剂在5年治疗期间≥90天治疗间隔的患者比例分别为34%、34%和52%[15]。与我们使用90天宽限期的分析中的中断率(分别为37%、27%、34%)的差异可能是由于不同的研究时期和用于定义中断的方法。此外，我们的研究还包括被处方药物但未填写处方的患者，而丹麦研究仅包括已填写首次处方的患者。
使用不同的宽限期已知会显著影响使用再填充间隙法定义治疗中断的结果[27,29]。另一方面，覆盖患者比例指标(持续治疗的患者比例)受宽限期长度的影响较小[27]。
在我们的研究中，47%-67%的中断研究药物治疗的患者在12年随访期间重新启动了治疗。与这些发现一致，先前已报告心血管疾病预防药物中断后高重新启动率[15,31]。这表明覆盖患者比例方法(考虑治疗中断和重新启动)可能比单独评估治疗中断和重新启动更能提供研究队列中长期药物使用的持续性情况[27]。事实上，使用此方法和90天宽限期，我们发现5年时持续治疗的患者比例在研究药物间为79%-82%，12年时为74%-79%。这些发现表明，首次心肌梗死后长期治疗持续性可能并不像以前认为的那么差。虽然提高二级预防药物的依从性和持续性很重要，但在某些患者群体中，通过改善依从性来减少不良患者结局的潜力可能相对有限。重要的是，许多中断治疗的患者可能因多药治疗、副作用或被医生认为不受益于治疗等原因而中断。我们的研究和先前研究中的治疗中断率不应等同于患者对处方治疗的依从性不足。在我们的研究中，某些合并症、合并用药和高龄等因素与治疗中断相关，这可能表明多药治疗或副作用。我们观察到中断率在心肌梗死后前2年最高。
优势与局限性
使用全国心肌梗死患者队列与国家登记数据链接是本研究的主要优势。此外，与之前只能考虑已填写处方的登记研究相比[9,12,15-17]，我们的研究有关于指数心肌梗死时处方治疗的信息，因此可以评估治疗启动(初级依从性)。此外，通过使用覆盖患者比例方法描述长期持续性，并使用不同宽限期评估治疗中断和重新启动，我们提供了心肌梗死后药物使用的全面数据。
本研究有局限性。我们没有关于药物中断原因的信息，无法区分由于患者依从性不足而导致的中断和由于其他原因(如减少处方)而导致的中断。我们也无法捕捉住院期间的药物使用，一些住院时间长的患者可能被错误归类为已中断治疗。我们无法评估药物中断如何影响临床结局。此外，我们的分析是在全民医疗保健覆盖且处方预防药物成本补贴的环境中进行的。因此，对其他形式医疗保健系统的推广可能有限。虽然许多国家(包括瑞典)的调查药物成本对患者有补贴，但在自付费用高的医疗系统中，中断率可能不同。此外，虽然我们有全国已填写处方的信息，但我们无法评估患者是否以及如何服用药物。重要的是，我们没有关于处方药物剂量的信息，这可能影响服用标准剂量更多或更少的患者的发现。我们的分析仅限于在指数心肌梗死前6个月内未填写研究药物处方的患者：在心肌梗死时持续治疗的患者可能有不同的治疗中断模式。最后，虽然瑞典国家患者登记和SWEDEHEART中记录的诊断具有高敏感性和阳性预测值[24,32]，但我们的发现可能受到用于定义患者特征的诊断代码误分类的影响。
结论
在一项关于急性心肌梗死患者的全国队列研究中，二级预防药物的中断率(无论原因)很高。然而，许多患者在中断期后重新启动了治疗，因此心肌梗死后1年和12年期间74%-92%的患者持续接受治疗。若干患者特征与不同药物的中断相似相关，表明患者相关因素(而非药物相关因素)可能决定中断。
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