贝勒医学院的研究人员发现了一种自然机制，可以清除阿尔茨海默病小鼠模型大脑中已有的淀粉样蛋白斑块并保持认知功能。该机制涉及招募被称为星形胶质细胞的大脑细胞（大脑中的星形细胞）来清除在许多阿尔茨海默病患者大脑中积聚的有毒淀粉样蛋白斑块。增加Sox9（一种在衰老过程中调节星形胶质细胞功能的关键蛋白）的产生，触发了星形胶质细胞清除淀粉样蛋白斑块的能力。发表在《自然神经科学》上的这项研究，提出了一种基于星形胶质细胞的潜在治疗方法，以改善神经退行性疾病中的认知衰退。
第一作者董柱智博士表示："星形胶质细胞执行多种对正常大脑功能至关重要的任务，包括促进大脑通信和记忆存储。随着大脑衰老，星形胶质细胞表现出深刻的功能变化；然而，这些变化在衰老和神经退行中的作用尚未被理解。"董博士在进行这项研究时任职于贝勒医学院的细胞与基因治疗中心和神经外科。目前，他是休斯顿德克萨斯大学健康科学中心分子医学研究所神经免疫学和胶质生物学中心的助理教授。
在当前研究中，研究人员旨在确定与星形胶质细胞衰老和阿尔茨海默病相关的机制，重点关注Sox9，因为这种蛋白质是衰老星形胶质细胞中多个基因的主要调节因子。
通讯作者本杰明·迪宁博士表示："我们操纵Sox9基因的表达，以评估其在维持衰老大脑和阿尔茨海默病模型中星形胶质细胞功能方面的作用。"迪宁博士是贝勒医学院神经外科教授和Dr. Russell J. and Marian K. Blattner讲席教授、癌症神经科学中心主任、Dan L Duncan综合癌症中心成员，以及德克萨斯儿童医院Jan和Dan Duncan神经学研究所的主要研究员。
"我们实验设计的一个重要点是，我们使用了已经出现认知障碍（如记忆缺陷）并且大脑中有淀粉样蛋白斑块的阿尔茨海默病小鼠模型。我们相信，与在斑块形成前进行这类实验的其他模型相比，这些模型与我们看到的许多阿尔茨海默病症状患者的实际情况更为相关。"
董柱智博士，第一作者
在这些阿尔茨海默病小鼠中，研究团队过表达或消除了Sox9，然后评估了每只小鼠六个月的认知功能，测试动物识别物体或地点的能力。在实验结束时，研究人员测量了大脑中的斑块沉积。
与减少Sox9表达相比，增加其表达产生了相反的效果。Sox9敲除加速了斑块形成，降低了星形胶质细胞的复杂性并减少了淀粉样蛋白沉积物的清除。过表达则逆转了这些趋势，促进了斑块清除，同时增加了细胞的活性和复杂性。重要的是，Sox9的过表达也在这些小鼠中保持了认知功能，这表明星形胶质细胞对斑块的清除阻止了与神经退行性疾病相关的认知衰退。
迪宁表示："我们发现，增加Sox9表达触发星形胶质细胞摄入更多淀粉样蛋白斑块，像吸尘器一样从大脑中清除它们。目前大多数治疗方法集中在神经元上，或者试图阻止淀粉样蛋白斑块的形成。这项研究表明，增强星形胶质细胞的自然清洁能力可能同样重要。"
董柱智、迪宁及其同事提醒，需要更多研究来了解Sox9如何在人类大脑中随着时间推移发挥作用。但他们的工作为未来可能利用星形胶质细胞的力量来对抗神经退行性疾病打开了大门。
贝勒医学院的Sanjana Murali、Wookbong Kwon、Junsung Woo、Eun-Ah Christine Song、Yeunjung Ko、Debo Sardar、Brittney Lozzi、Yi-Ting Cheng、Michael R. Williamson、Teng-Wei Huang、Kaitlyn Sanchez和Joanna Jankowsky也为这项工作做出了贡献。
这项工作得到了美国国立卫生研究院资助（R35-NS132230, R01-AG071687, R01-CA284455, K01-AG083128, R56-MH133822）的支持。此外，还获得了David和Eula Wintermann基金会、美国国立卫生研究院Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所（Award Number P50HD103555）以及休斯顿卫理公会医院和贝勒医学院联合资源的支持。
来源：
贝勒医学院
参考文献：
Choi, D.-J., et al. (2025). Astrocytic Sox9 overexpression in Alzheimer's disease mouse models promotes Aβ plaque phagocytosis and preserves cognitive function. 《自然神经科学》
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