摘要
目的 女性性别和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）与类风湿关节炎（RA）中更高的疾病活动度相关。由于疾病相关的炎症与心血管风险相关，我们探讨了性别和ACPA是否影响研究入组时的疾病活动度与已确诊RA患者心血管风险之间的关联。
方法 我们评估了1985年至2012年间入组的一个国际观察性队列中4008名已确诊RA患者。结局包括主要不良心血管事件（MACE：心血管死亡、心肌梗死和卒中）和缺血性心血管事件（iCVE：MACE、心绞痛、血管重建术、短暂性脑缺血发作和外周动脉疾病）。随访从入组开始，直到首次事件发生或审查。分层考虑中心风险的多变量Cox模型评估了疾病活动度、性别、ACPA及其相互作用。
结果 我们记录了193例MACE和299例iCVE。疾病活动度和性别与MACE（所有p≤0.017）和iCVE（p≤0.005）相关，但ACPA仅与MACE相关（p=0.043）。注意到MACE存在三方交互作用（p=0.034），但iCVE不存在。在ACPA阴性患者中，疾病活动度与男性MACE相关（HR 1.57（95% CI 1.14至2.16）），但与女性无关（p-交互=0.022）。在ACPA阳性患者中，疾病活动度×性别交互作用（p=0.929）和疾病活动度对MACE的主要效应（p=0.124）均不显著，但男性性别是显著的（HR 1.61（95% CI 1.15至2.27））。在女性中，疾病活动度×ACPA交互作用（p=0.523）和疾病活动度（p=0.319）对MACE均不显著，但ACPA是显著的（HR 1.57（95% CI 1.02至2.42））。
结论 入组时的疾病活动度对已确诊RA患者心血管风险的影响因不同性别和ACPA特征的患者组而异。
本主题已知信息
- 持续的疾病活动与类风湿关节炎（RA）中的心血管风险相关。RA女性患者比男性经历更高的疾病活动度和严重程度。同样，抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）的存在与更严重的疾病和更大的心血管风险相关。
- 男性更可能达到缓解，男性性别与ACPA阴性但非ACPA阳性疾病的更好临床结局相关。
本研究的贡献
- 入组时疾病活动度对已确诊RA患者心血管风险的总体影响在不同性别和ACPA亚组间存在异质性：在ACPA阴性患者中，RA活动度仅与男性的心血管风险相关。在ACPA阳性患者中，疾病活动度或其与性别的交互作用均不显著，而是男性性别本身与风险相关。
- 在女性中，疾病活动度或其与ACPA的交互作用均不显著，而是ACPA的存在本身与风险相关。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 在个体患者的心血管风险分层和治疗靶点选择的治疗决策中，应将性别、ACPA阳性状态和临床评估时的疾病活动度与传统心脏风险因素一并综合考虑。
引言
持续的疾病活动和累积炎症与类风湿关节炎（RA）中的动脉粥样硬化进展和心血管风险独立相关。相比之下，控制疾病相关炎症与较低的事件发生率相关。RA女性患者比男性经历更高的疾病活动度和严重程度；然而，男性比女性面临更大的心血管风险。因此，我们假设疾病活动度对心血管风险的影响可能在男性和女性之间有所不同。此外，抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）的存在与更严重的疾病、更大的放射学进展和更低的缓解率相关。RA患者的ACPA抗体结合人动脉粥样硬化病变中的瓜氨酸化蛋白，且ACPA滴度与RA患者的冠状动脉钙化评分相关。因此，ACPA阳性患者，尤其是高滴度者，比ACPA阴性患者经历更大的心血管发病率和死亡率。最后，男性性别与早期和慢性已确诊RA中更高的缓解可能性及持续缓解相关。重要的是，男性性别与ACPA阴性RA而非ACPA阳性疾病的更好临床结局相关。
考虑到这些复杂关系，我们假设疾病相关炎症对心血管风险的影响可能并非在所有RA患者中都一致，而是根据性别和ACPA状态而变化。本研究的主要目标是探讨性别和/或ACPA存在是否影响一个大型多民族已确诊RA患者联盟中研究入组时的疾病活动度与心血管事件风险之间的关系，该联盟具有长期随访。
方法
患者招募
我们评估了1985年至2013年间在"类风湿关节炎国际心血管联盟"中入组的4537名参与者。患者来自10个不同国家的13个学术中心（美国、加拿大、墨西哥、英国、西班牙、荷兰、挪威、瑞典、希腊和南非）。队列特征先前已有报道。纳入标准包括年龄大于18岁、符合1987年RA分类标准，且无已知或疑似心血管疾病，如稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、短暂性脑缺血发作、卒中、外周动脉疾病、血管重建术或心力衰竭。排除标准为存在重叠自身免疫疾病（干燥综合征除外）和恶性肿瘤。
患者通过计划的研究访视或回顾性病历审查进行前瞻性随访，可能随时间经历多次心血管事件。出于分析目的，时间起点为入组日期，随访时间从入组访视开始，直到首次符合条件的心血管事件或在行政随访结束前的最后一次临床观察时进行审查，行政随访结束由各中心提交数据纳入联盟定义（总体最晚至2014年）。各中心特定的入组期、随访持续时间和对汇总估计的贡献见补充表S1。
在4537名入组参与者中，529名缺乏ACPA状态数据，因此被排除在分析之外。最终样本包括4008名受试者。
患者与公众参与
本研究的设计、执行、报告或传播计划中没有患者和/或公众参与。
协变量和结局
在研究入组时收集了心脏风险因素信息，包括吸烟状况、冠状动脉疾病家族史、糖尿病、收缩压和舒张压、体重指数（kg/m²）、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）。入组时使用降压药和降脂治疗的情况也被记录。通过患者的健康记录收集类风湿因子（RF）和ACPA状态。基于28个关节的触痛和肿胀关节计数以及C反应蛋白计算的疾病活动度评分（DAS28-CRP）在研究入组时确定。记录了入组时使用糖皮质激素、非甾体抗炎药、传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）和生物制剂DMARDs（bDMARDs）的情况。治疗决策由治疗提供者自行决定。关于治疗、DAS28-CRP和其他预测因子及协变量的信息仅在入组时可用；因此，分析反映了入组时的治疗暴露和队列入组期间接反映的实践模式，而非纵向治疗效果。入组时代定义为<2000年、2000-2008年和>2008年。
本研究有两个预先指定的复合终点：（a）首次主要不良心血管事件（MACE），定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中；（b）任何首次缺血性心血管事件（iCVE），包括MACE、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉血管重建术、短暂性脑缺血发作以及有或无血管重建术的外周动脉疾病。事件由原中心的治疗专家在当地裁决，并使用标准化定义报告。这些定义基于2000年欧洲心脏病学会/美国心脏病学会（ACC）心肌梗死重新定义和2007年通用心肌梗死定义，2011年出血学术研究联盟共识报告，以及2014年ACC/AHA临床试验心血管终点事件的关键数据元素和定义，具体取决于发生时间。在MACE事件先发生的双重MACE和非MACE事件参与者中，考虑MACE分析，并随后进行审查。如果是首次非MACE事件，这些患者被纳入任何事件分析并随后进行审查。
统计分析
按性别和ACPA状态分层的患者特征报告为连续变量的均值±标准差，分类变量的数字和百分比。非正态分布的变量进行了自然对数转换。使用链式方程的多重插补法进行10次迭代以填补缺失数据。多变量Cox回归模型探索了DAS28-CRP、性别、ACPA状态以及DAS28-CRP与性别和/或ACPA阳性的双向和三向交互作用对两个预先指定结局风险的影响。使用似然比检验评估交互项的显著性。所有Cox模型均按中心特定心血管事件率（高风险和低风险组）分层，如先前报道。模型协变量包括年龄、吸烟、心血管疾病家族史、高血压、糖尿病、胆固醇/HDL-c比值、糖皮质激素使用和疾病持续时间。入组时的疾病持续时间被包括在内，以解释研究入组时RA持续时间的差异。报告了预先指定结局的调整风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。
进行了三组敏感性分析以证实主要分析的稳健性。首先，在逆概率加权（IPW）多变量Cox回归模型中探索了疾病活动度、性别和ACPA存在的主要和交互效应。进行了两组IPW分析，一组按性别加权，另一组按ACPA状态加权，以评估观察到的发现是否可能与男性与女性或ACPA阳性与ACPA阴性患者之间的协变量不平衡相关。对于每次IPW分析，使用倾向评分计算稳定权重。个体倾向通过包括年龄、性别、高血压、糖尿病、总胆固醇/HDL比值、关节外RA表现、甲氨蝶呤、非甲氨蝶呤csDMARD和bDMARD使用的逻辑回归计算。加权后所有协变量的标准化均值差异<0.10证实了ACPA阳性和阴性组之间的平衡。第三，为了考虑非心血管疾病相关死亡的竞争结局，我们在未加权模型中进行了MACE和所有心血管事件的竞争风险回归，并报告了从Fine-Gray模型得出的调整亚风险比（sub-HRs）及其95% CI。最后，作为对时代趋势的稳健性分析，我们评估了额外调整入组时日历时间的主要模型，将其建模为分类入组时代（2000年前、2000-2008年和2008年后）以及入组的连续年份。分析在Stata V.15.0中进行，双尾p值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
参与者主要是女性（n=2936，73.7%），类风湿因子（RF）（n=2621，66.7%）或ACPA（n=2397，59.7%）血清阳性，并在入组访视时表现出中度至重度疾病活动度（DAS28-CRP=3.8±10.4）。按性别和ACPA状态分层的患者特征见表1。在2397名ACPA阳性患者中，1752名（73.1%）为女性，645名（26.9%）为男性；而在1611名ACPA阴性患者中，1205名（74.8%）为女性，406名（25.2%）为男性。
任何iCVE在299名患者中观察到；30名患者同时记录了MACE和非MACE事件；首次事件在15名患者中为MACE，在15名患者中为非MACE。在23279患者年中发生了193次首次MACE事件（16次心血管死亡、106次心肌梗死和71次卒中），粗发生率为每1000患者年8.29（95% CI 7.20至9.55）。在23073患者年的随访中发生了299次任何首次缺血事件，粗发生率为每1000患者年12.96（95% CI 11.57至14.51）。这些包括6次心血管死亡、102次心肌梗死、69次卒中、49次心绞痛诊断、22次短暂性脑缺血发作、28次外周动脉疾病诊断和23次血管重建术。在193次MACE事件中，95次（49.2%）发生在2000年前入组的参与者中，77次（39.9%）发生在2000-2008年入组的参与者中，21次（10.9%）发生在2009-2013年入组的参与者中。对于iCVE，134次（44.8%）发生在2000年前入组的参与者中，119次（39.8%）发生在2000-2008年入组的参与者中，46次（15.4%）发生在2009-2013年入组的参与者中。这些分布反映了早期入组期更长的随访时间，而后期队列贡献了更多参与者但由于随访时间较短而事件较少。
在ACPA阳性患者中，MACE和所有事件的发生率分别为9.08（95% CI 7.68至10.75）和13.26（95% CI 11.54至15.25）；而在ACPA阴性患者中，相应发生率为6.86（95% CI 5.29至8.90）和12.41（95% CI 10.22至15.06），相应（p=0.156和p=0.869）。在ACPA阳性男性中，每1000患者年的粗发生率为MACE 14.77（95% CI 11.54至18.91）和所有事件20.88（95% CI 16.94至25.73）。ACPA阳性女性中的相应发生率为6.82（95% CI 5.42至8.58）和10.25（95% CI 8.49至12.36），p<0.001和p<0.001。在ACPA阴性男性中，发生率为MACE 13.55（95% CI 9.29至19.76）和所有事件21.44（95% CI 15.85至29.01）。ACPA阴性女性中的相应发生率为4.75（95% CI 3.32至6.80）和9.58（95% CI 7.44至12.34），p<0.001和p<0.001。
在按中心风险分层的多变量Cox模型中，DAS28-CRP、性别和ACPA存在与MACE相关，而对于任何iCVE，DAS28-CRP和性别的主要效应显著，但ACPA的主要效应不显著。未观察到DAS28-CRP与性别对MACE（p-交互=0.197）或iCVE（p-交互=0.591）的显著交互作用。同样，我们发现DAS28-CRP与ACPA对MACE（p-交互=0.246）或iCVE（p-交互=0.554）无交互作用。此外，ACPA状态与性别对MACE（p-交互=0.272）或iCVE（p-交互=0.517）无显著交互作用。然而，观察到DAS28-CRP、性别和ACPA对MACE的显著三方交互作用（p-交互=0.044），但对iCVE不存在（p-交互=0.397）。这表明疾病活动度对MACE风险的影响根据性别和ACPA状态而变化。具体而言，在ACPA阴性患者中，DAS28-CRP×性别交互作用显著（p=0.030），因此疾病活动度与男性MACE风险相关（HR 1.56，95% CI 1.14至2.15，p=0.006），但与女性无关（HR 0.97，95% CI 0.72至1.31，p=0.857）。在ACPA阳性患者中，DAS28-CRP×性别交互作用（p=0.931）和DAS28-CRP的主要效应（HR 1.14，95% CI 0.98至1.34，p=0.097）均不显著，而性别的主要效应显著（HR 1.62，95% CI 1.15至2.27，p=0.006）。
考虑按性别分层的ACPA×DAS28 CRP交互作用，ACPA修改了DAS28-CRP对男性MACE风险的影响（p-交互=0.006），DAS28-CRP与ACPA阴性患者的MACE相关（如上所述），但与阳性患者无关（HR 1.15，95% CI 0.95至1.40，p=0.151）。在女性中，ACPA×DAS28 CRP交互作用（p=0.526）和DAS28-CRP的主要效应（HR 1.12，95% CI 0.92至1.36，p=0.270）均不显著，但ACPA显著（HR 1.57，95% CI 1.02至2.41，p=0.040）。
使用IPW多变量Cox模型评估DAS28-CRP对心血管风险影响的敏感性分析得出了类似结果。在性别加权的IPW分析中，MACE再次出现DAS28-CRP×性别×ACPA三方交互作用，但iCVE不存在（p-交互=0.048和0.355）。具体而言，DAS28-CRP×性别交互作用在ACPA阴性患者中对MACE显著（p-交互=0.033），但在ACPA阳性患者中不显著（p-交互=0.951）。同样，在ACPA加权的IPW分析中，MACE存在DAS28-CRP×性别×ACPA三方交互作用，但iCVE不存在（p-交互=0.033和0.357）。具体而言，DAS28-CRP×性别交互作用在ACPA阴性患者中对MACE显著（p-交互=0.023），但在ACPA阳性患者中不显著（p-交互=0.974）。在将非心血管疾病相关死亡（n=77）视为竞争风险的多变量未加权Fine-Gray模型中，结果与主要分析一致。同样，MACE存在DAS28-CRP×性别×ACPA三方交互作用（p-交互=0.011），但iCVE不存在（p-交互=0.393），ACPA阴性患者中DAS28-CRP×性别交互作用对MACE显著（p-交互=0.006），但在ACPA阳性患者中不显著（p-交互=0.968）。最后，在额外调整入组时日历年的未加权多变量Cox模型中，估计值和交互作用在实质上保持不变。在分别调整分类入组时代（2000年前、2000-2008年和2008年后）和入组连续年份的单独模型中，DAS28-CRP×性别×ACPA交互作用对MACE显著（p-交互=0.028和0.043），但对iCVE不显著（p-交互=0.331和0.410），ACPA阴性患者中DAS28-CRP×性别交互作用对MACE显著（p-交互=0.029和0.035），但在ACPA阳性患者中不显著（p-交互=0.977和0.905）。
讨论
与我们先前的报告一致，我们在此大型国际RA患者队列中确认疾病活动度与MACE和所有iCVE风险增加相关。由于该联盟包括研究入组时已确诊RA的患者，这些发现反映了入组时测量的疾病活动度与此后心血管风险之间的关联，而非从RA发病开始的风险。先前文献表明，女性RA活动度更高，ACPA阳性患者经历更严重的疾病，ACPA阴性男性更频繁达到缓解，炎症将RA与心血管风险联系起来。基于这些报告，我们假设RA相关炎症与事件风险之间的关系将因性别和ACPA状态而异。我们发现疾病活动度与性别对MACE或iCVE无双向交互作用，表明在考虑经典风险因素和疾病持续时间后，疾病活动度对事件风险的影响在不同性别间大致相似。在各种模型中，男性性别总体与更高的心血管风险相关，这与男性基线风险较高一致。与先前报告相反，女性在我们的队列中疾病活动度并不高于男性；这可能反映了治疗差异，因为女性更频繁接受甲氨蝶呤、非甲氨蝶呤csDMARD和bDMARD治疗。我们还观察到ACPA状态与疾病活动度对心血管风险无双向交互作用，以及性别与ACPA对这种风险无交互作用。
然而，疾病活动度、性别和ACPA状态对MACE风险的显著三方交互作用揭示了在双向交互分析中被掩盖的重要异质性。在ACPA阴性患者中，较高的疾病活动度预测男性而非女性的MACE风险更高，因此在疾病活动度较高时，风险的性别差异变得更加明显。一个可能的解释可能是治疗不平衡：我们队列中的ACPA阴性男性比ACPA阴性女性接受甲氨蝶呤和bDMARD的可能性更低。包括我们团队在内的先前工作已将甲氨蝶呤与男性心血管风险降低联系起来。同样，bDMARD通过局部对斑块生物学和动脉巨噬细胞胆固醇处理的影响，减弱了系统性炎症对心血管风险的影响。这些观察结果与早期报告一致，即在血清阴性RA中，有效控制炎症可能足以降低心血管风险；相比之下，血清阳性疾病可能还需要抑制低密度脂蛋白氧化的策略，以限制巨噬细胞胆固醇负荷和动脉粥样硬化进展。此外，我们研究中的ACPA阴性男性在性别×ACPA分层中疾病持续时间最短。由于RA活动度已被证明在疾病病程早期与心血管风险有更强的关联，并随时间减弱，较短的平均持续时间可能放大了我们研究中ACPA阴性男性疾病活动度对观察风险的影响。
在ACPA阳性患者中，疾病活动度与新发MACE无关，也未与性别发生交互作用，表明在此亚组中疾病活动度与MACE之间的关联无统计学显著的性别特异性差异；相反，男性性别与MACE风险相关。尽管ACPA阳性患者的疾病活动度高于ACPA阴性患者，但ACPA阳性男性和女性之间未见差异。然而，ACPA阳性男性表现出更高的传统心脏风险因素负担和RF阳性，这些因素历史上与增加的心血管风险相关。ACPA阳性男性中更大的经典风险因素负担和血清阳性组合影响可能超过了研究入组时炎症对心血管风险的相对增量影响。或者，ACPA可能至少部分通过炎症介导MACE风险，或炎症可能通过促进传统心脏风险因素积累间接增加风险。事实上，RA活动度与高血压、胰岛素抵抗和糖尿病的发生相关。与此一致，我们报告疾病活动度仅在ACPA阳性患者中与代谢综合征相关。此外，在双血清阳性疾病中，通过氧化LDL的巨噬细胞胆固醇负荷可能独立于炎症发生，并促进动脉粥样硬化进展。此外，ACPA阳性男性接受较少的甲氨蝶呤和bDMARD，这些治疗在此队列中被发现与男性特异性心血管风险降低和炎症相关风险缓解相关。综合起来，传统风险因素负担增加以及ACPA阳性男性中促进动脉粥样硬化的疾病特异性、炎症独立机制可能抵消炎症的相对贡献并放大心血管风险。在这种情况下，ACPA阳性患者中观察到的心血管风险性别差异似乎反映了基线风险，而非疾病活动度的差异效应。
在女性中，疾病活动度或其与ACPA的交互作用均与MACE无关；相反，ACPA阳性本身预测MACE。这一发现反映了ACPA阳性在女性中的显著效应，并不表示ACPA阳性患者中疾病活动度与心血管风险之间的关联存在经统计确认的性别间差异。ACPA阳性女性疾病持续时间更长，RF阳性率更高，吸烟更频繁，以及比ACPA阴性女性更持续的系统性炎症。然而，与ACPA阳性男性一样，更大经典风险因素负担、双血清阳性和相关炎症独立巨噬细胞胆固醇负荷的组合影响可能掩盖了ACPA阳性女性中疾病活动度对MACE风险的可检测效应。因此，性别特异性机制可能有助于ACPA阳性疾病中的心血管风险，尽管鉴于ACPA阳性患者中疾病活动度×性别交互作用不显著，这些解释应被视为假设生成。
有趣的是，ACPA阴性男性中疾病活动度与MACE的关联并未扩展到iCVE。几个因素可能解释这一差异。首先，iCVE复合包括"软"非MACE事件（如稳定或不稳定心绞痛、血管重建术），历史上这些事件与动脉壁炎症的关联不如MACE强。在我们的队列中，MACE患者的系统性炎症高于心绞痛或短暂性脑缺血发作患者。更重要的是，在我们队列的ACPA阴性男性中，MACE患者的疾病活动度、ESR和CRP高于非MACE事件患者。与此一致，据报道，与一般心肌梗死患者相比，心肌梗死患者罪犯和非罪犯病变中的斑块易损性和炎症负担更高。其次，iCVE包括多个血管区域的事件。基因表达、血液动力学因素、斑块时空变化以及与经典风险因素的血管区域特异性交互作用导致不同动脉床的斑块组成差异。与颈动脉病变相比，股动脉斑块含有更多纤维结缔组织和钙化成分，脂质含量和细胞浸润更少，表明易损性较低。因此，一项影像学研究表明髂股动脉斑块的18F-FDG PET/MRI示踪剂摄取低于颈动脉斑块，圣地亚哥人群研究表明血液炎症或凝血因子与股动脉粥样硬化无关。此外，RA疾病活动度的变化与主动脉壁炎症的变化无关。总体而言，不同动脉床的异质性可能解释了炎症与临床事件风险关联的变异性。
临床意义
在群体水平上，疾病活动度与心血管风险相关，独立于性别和ACPA状态。因此，控制炎症仍然是RA的关键目标，这与当前的治疗建议一致。然而，患者水平的心血管风险分层是一种个性化估计，应理想地考虑宿主特异性流行病学特征、风险因素和疾病特征。事实上，我们发现作为独立风险预测因子的疾病活动度的相对贡献在不同性别和ACPA特征的患者组中有所不同。在ACPA阴性患者中，疾病活动度与男性而非女性的MACE风险相关。尽管我们队列中两性之间疾病活动度和系统性炎症无显著差异，但ACPA阴性男性甲氨蝶呤和bDMARD使用不足——也得到现有文献支持——可能促成了这一关联。特别是因为甲氨蝶呤对男性可能特别有益，bDMARD可能通过局部动脉水平效应发挥心脏保护作用，独立于系统性炎症。因此，ACPA阴性男性可能特别受益于将甲氨蝶呤作为首选csDMARD以及根据需要早期引入bDMARD治疗。
相比之下，ACPA阳性男性具有更高的经典风险因素负担，但也存在促进动脉粥样硬化和心血管风险的炎症独立、胆固醇代谢为基础的机制。在此情况下，早期识别和积极管理这些经典风险因素，结合达标治疗原则（包括甲氨蝶呤和bDMARD）以及针对LDL氧化的额外策略，对于全面风险降低可能是必要的。事实上，据报道，针对氧化LDL的抗体（orticumab）可降低银屑病患者的冠状动脉壁炎症和致命性心血管事件风险估计值。
在女性中，ACPA阳性者更长的疾病持续时间、吸烟和血清阳性依赖的促进动脉粥样硬化的胆固醇代谢为基础的机制可能抵消炎症的相对效应。与ACPA阳性男性类似，ACPA阳性的显著效应可能至少部分由炎症介导。因此，对于ACPA阳性女性，结合达标治疗方法、戒烟以及限制LDL氧化和动脉巨噬细胞异常胆固醇的策略可能特别有益。对于ACPA阴性女性，严格的疾病控制和传统风险因素的早期积极管理可能足以确保全面的心血管风险管理。
在RA患者患者水平心血管风险分层的背景下，未来的算法可能因此明确考虑性别、ACPA状态及其与疾病活动度在心血管风险上的交互作用，独立于传统心脏风险因素。
本研究的优势包括其规模、跨国范围、民族多样性和患者样本的真实世界代表性，这增强了我们发现的可推广性。然而，也应考虑几个局限性。可能存在转诊偏倚，因为招募主要来自对RA相关心血管合并症感兴趣的三级和学术中心，这些中心可能更积极地管理风险因素。尽管使用标准化定义，缺乏集中事件裁决仍可能导致误分类。各中心患者监测和事件裁决的变异性也可能引入偏倚。一个重要局限是心脏风险因素、RA特征和治疗等预测因子和协变量仅在入组时收集，这排除了时变分析。近一半的MACE事件发生在2000年前入组的参与者中，但由于随访时间更长；然而，效果修饰模式在调整入组年份后仍然稳健。尽管大多数参与者在后期入组，入组期间心血管护理和RA管理的变化可能促成了未测量的变异性。与其他大型、已确诊、观察性队列研究一样，设计相关局限性可能引入偏倚来源，包括不朽时间、生存和左截断偏倚。最后，尽管进行了严格的统计调整和敏感性分析，未测量变量、随访时间差异和其他选择偏倚的残余混杂可能仍然存在。
结论
研究入组时测量的RA疾病活动度对MACE风险的影响在性别×ACPA亚组间存在异质性。在ACPA阴性患者中，较高的疾病活动度仅与男性的MACE相关。在ACPA阳性患者中，疾病活动度或其与性别的交互作用均不显著，而是男性性别本身与MACE风险相关。这些发现支持RA患者患者水平心血管风险评估和管理的亚组特异性策略。
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