从使癌症缓解到减轻COVID-19症状，免疫疗法可以提供革命性的疾病治疗方法。免疫疗法使用抗体——一种与称为抗原的细胞标记物结合的蛋白质——来靶向和消除抗原。尽管免疫疗法非常有效，但由于找到合适的抗体以开发治疗方案是一项具有挑战性和耗时的工作，因此它并未广泛使用。然而，佐治亚理工学院的研究人员正在使这一过程变得更容易。
他们的新工具AF2Complex利用深度学习预测哪些抗体可以结合COVID-19的著名刺突蛋白。研究人员使用已知抗原结合序列的数据创建了深度学习模型的输入数据。这种方法在一个包含1000种抗体的测试中正确预测了90%的最佳抗体，并发表在《美国国家科学院院刊》上。治疗COVID-19只是其潜力的开始。
“AF2Complex改善了治疗药物的开发，”生物科学学院（SBS）的高级研究科学家穆高（Mu Gao）说，“如果你有一个高质量的模型，那么你可以调整蛋白质序列并优化抗体，使其更适合药物开发。”
开发深度学习模型
研究人员并不是第一个使用深度学习预测蛋白质结构的人，但他们大大扩展了模型的能力。2020年，DeepMind AlphaFold——一个Alphabet项目——利用深度学习预测单个蛋白质的结构取得了突破性进展。佐治亚理工学院的研究人员推动该模型进一步预测蛋白质复合体的结构。
2021年，他们创建了AF2Complex的第一个版本，可以预测像大肠杆菌这样的多蛋白复合体之间的相互作用。将其应用于人类蛋白质是下一步，但难度更大。
“通常，当你预测蛋白质-蛋白质相互作用时，蛋白质的表面积相当大，所以即使模型不完美，你也可以承受一些错误，”生物科学学院的Regents' Professor、Mary和Maisie Gibson讲席教授、佐治亚研究联盟杰出学者杰弗里·斯科尔尼克（Jeffrey Skolnick）说，“但抗体-蛋白质相互作用占据了一个小得多的界面区域。想象一下，从击中一个大目标的任何地方变为击中靶心。”
确定如何预测抗体-抗原相互作用是最大的挑战。研究人员关注COVID-19病毒，因为它有许多复杂的抗原结合序列和表位——这些特定的分子区域与B细胞和T细胞相互作用，触发免疫反应。此外，COVID-19是一个广泛可用的数据集，而许多免疫疗法只有制药公司才能访问。COVID-19数据库实际上为AF2算法提供了丰富的训练环境。
斯科尔尼克和高使用已知抗体的COVID-19序列来识别进化关系和模式，提高了预测的准确性。从那里，他们应用了已经接受大量蛋白质结构数据训练的AF2深度学习模型。该模型使用序列预测蛋白质如何折叠和相互作用，生成蛋白质复合体的3D结构。此外，它可以生成不仅仅是一个主要表位的3D结构。
这些预测通过实验数据进行了验证，从而改进了模型。借助这些预测结构，研究人员可以从更好地理解生物过程到开发新药做很多事情。
治疗未来的病毒
研究人员相信，深度学习技术可以彻底改变我们未来疾病的治疗方法。如果有无限的资源和时间，研究人员可以手动尝试每一种抗体-抗原组合，但没有科学家拥有这些资源。AF2Complex可以缩小范围，更快地找到治疗方法。
“想象一下，一种可怕的病毒出现了。你可以使用这种算法设计一系列抗体，从而缩短疫苗开发的时间，”斯科尔尼克说，“虽然没有替代实际实验的方法，但AF2Complex可以优先选择你应该进行的实验，从而增加成功的机会。”
研究人员已经与埃默里大学合作，进行实验以验证AF2Complex的发现。他们还在寻求将模型商业化的途径。当下一个大流行病开始时，我们将准备得更好。
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