加州大学洛杉矶分校（UCLA）健康琼森综合癌症中心的科学家们开发了一种新型细胞因子装甲CAR-T细胞疗法，该疗法有助于免疫系统更好地攻击小鼠的侵袭性脑肿瘤，同时减少长期以来限制基于免疫疗法治疗胶质母细胞瘤（一种最致命且最难治疗的脑癌）的危险副作用。
该疗法通过重新编程CAR-T细胞释放免疫刺激蛋白（称为白细胞介素-12和诱饵抵抗性IL-18），激活人体自身的免疫系统，增强整体抗肿瘤反应。在小鼠模型中，这种方法改善了肿瘤控制，包括针对那些通常逃避免疫疗法的混合细胞群组成的癌症。研究人员还发现，将这种疗法与第二种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的CAR-T策略相结合，有助于减少副作用，同时保持强大的抗肿瘤活性。VEGF是一种促进胶质母细胞瘤中异常血管生长并导致肿胀的蛋白质。
这些发现发表在《癌症研究》（Cancer Research）杂志上，该杂志是美国癌症研究协会的期刊。研究表明，这可能是一种治疗复发性高级别胶质瘤和其他历史上难以用CAR-T细胞疗法靶向的实体肿瘤的潜在新策略。
为何重要
胶质母细胞瘤仍然极难治疗，因为肿瘤会抑制免疫反应，包含多种癌细胞，并产生异常血管，限制了免疫疗法的有效性。虽然CAR-T细胞疗法已经彻底改变了某些血液癌症的治疗，但在实体肿瘤方面的成功有限。
"治疗脑肿瘤，特别是胶质母细胞瘤的一个关键挑战是，肿瘤细胞通常具有抗原异质性，意味着它们并不都表达可以被特定靶向疗法识别的相同蛋白质。我们假设，针对脑肿瘤的有效免疫疗法必须调动自然存在的免疫细胞参与抗癌战斗，这些免疫细胞可以识别多种目标抗原。"
陈韵博士，加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心肿瘤免疫学和免疫治疗项目联合主任、该研究的高级作者
研究内容
由于脑肿瘤被认为是免疫学上的"冷"肿瘤，意味着它们不会自然触发强烈的免疫反应，研究人员设计了所谓的"装甲CAR-T细胞"来激活对肿瘤的免疫力。这些CAR-T细胞被设计为识别一种称为IL-13Rα2的肿瘤抗原（胶质母细胞瘤细胞上常见的蛋白质），同时分泌招募和激活人体免疫细胞的免疫刺激蛋白。
研究团队在免疫健全的小鼠胶质母细胞瘤模型中测试了这些"装甲"分子的多种组合，通过直接比较评估每种设计如何影响肿瘤生长和免疫活性。CAR-T细胞在几种原位胶质瘤模型中进行了研究，包括被设计为具有不同抗原表达的肿瘤，以更好地反映人类疾病中看到的异质性。
研究发现
在测试了多种组合后，研究人员确定了一种特别有效的配对：白细胞介素-12和诱饵抵抗性IL-18（DR-18）。
"白细胞介素-12和DR-18协同激活免疫系统，导致大量免疫细胞涌入携带肿瘤的大脑，"陈韵博士说，她同时也是加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学教授，以及UCLA Broad干细胞研究中心成员。"被招募到大脑中的多样化免疫细胞群体有助于攻击肿瘤，包括那些CAR-T细胞本身无法直接识别的肿瘤。"
该疗法展示了消除含有CAR-T细胞无法识别的目标的癌细胞的肿瘤的能力，这是胶质母细胞瘤治疗中的一个主要障碍，因为肿瘤可以进化并逃避单靶向疗法。
解决毒性问题
由于白细胞介素-12可能引发危险的炎症，研究人员还探索了在保持抗肿瘤活性的同时减少副作用的方法。
他们发现，添加第二种靶向VEGF的工程化CAR-T方法有助于减少治疗相关毒性，同时在小鼠中保持强大的肿瘤控制。
"在开发新型疗法时，我们总是必须平衡安全性和疗效的考虑，"陈韵说。"白细胞介素-12和DR-18等强效细胞因子具有毒性潜力，这就是为什么我们进行了深入研究以了解毒性的性质和严重程度，并设计了方法来解决安全问题，同时保持抗肿瘤活性。"
对患者的意义
这些发现表明了一种治疗复发性高级别胶质瘤的潜在新策略。研究人员目前正在完成必要的临床前研究，并筹集资金以启动针对该疾病的1期临床试验。
"我们非常鼓舞于我们的细胞因子装甲CAR-T细胞能够杀死不仅表达IL-13Rα2的肿瘤细胞，还包括那些CAR-T细胞无法直接识别的肿瘤细胞，"陈韵说。"我们很高兴已经开发出一种临床方案，使我们能够将这种疗法带到临床，同时提供详细的毒性管理计划，以确保患者安全。"
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