免疫系统依赖于专门的“效应”T细胞来对抗病原体。然而，在癌症或HIV等慢性感染中，这些细胞的持续激活会使它们变成无法继续战斗的“耗竭”T细胞。科学家们一直想知道营养偏好是否以及如何影响细胞身份。现在，萨尔克研究所的科学家及其合作者发现，从乙酸盐到柠檬酸盐的营养转换在决定T细胞命运中起着关键作用，使它们从活跃的效应细胞转变为耗竭细胞。
这项发现发表在《科学》杂志的一篇文章中，题目为“营养驱动的组蛋白编码决定了耗竭CD8+ T细胞的命运”，可能会导致新的疗法，这些疗法针对这些营养依赖机制，帮助T细胞在对抗慢性疾病时保持活跃和能量优化。
发现不同的营养物质可以改变细胞的基因表达、功能和身份，极大地推进了科学家对身体各部位营养与细胞健康关系的理解。
“你知道那句话，‘你吃什么就是什么？’ 好吧，我们发现了这一点实际上是如何在细胞中运作的，”该研究的资深作者、萨尔克研究所NOMIS主席苏珊·凯奇博士说，“这在两个层面上都非常令人兴奋：在基础层面上，我们的发现表明细胞的功能可以直接与其营养相关；在更具体的层面上，这为我们提供了新的视角，了解T细胞是如何变得功能失调或耗竭的，以及我们可以采取什么措施来防止这种情况。”
代谢是细胞中心过程，将营养物质转化为代谢物和能量。营养物质为所有细胞活动提供资源，但它们必须首先被分解成称为代谢物的小分子。代谢物有许多用途，包括促进表观遗传调控。
任何给定时间在细胞中表达的基因决定了整个细胞的行为和身份。研究团队提出疑问：这种代谢变化是否负责导致效应T细胞转变为耗竭T细胞的表观遗传变化？营养与耗竭T细胞分化之间是否存在联系？
最重要的常见代谢物之一是乙酰辅酶A，效应T细胞和耗竭T细胞都会产生——但有一个有趣的区别。耗竭T细胞倾向于使用一种名为ACLY的蛋白质来利用柠檬酸，而不是使用一种名为ACSS2的蛋白质来利用乙酸盐。
耗竭T细胞中柠檬酸利用的ACLY活性偏好和效应T细胞中乙酸盐利用的ACSS2活性引起了团队的好奇心，促使他们对这两种T细胞亚型中这些代谢蛋白质的生产进行基因调查。
他们发现，在功能正常的T细胞中，ACSS2基因表达最高，但在耗竭T细胞中急剧减少，无论是在小鼠还是人类组织样本中。相比之下，ACLY基因在效应T细胞和耗竭T细胞中表达相似——在耗竭细胞中略高。这表明T细胞需要表达ACSS2以维持功能状态，而耗竭则伴随着对ACLY的更大依赖。
为了验证他们的发现，他们在T细胞中分别删除了ACLY和ACSS2基因——发现ACLY的缺失增强了抗肿瘤T细胞的活性，而ACSS2的缺失则相反，降低了T细胞的效力。看到ACLY和ACSS2表达的这些差异，随后引发了一系列关于这些蛋白质衍生的下游乙酰辅酶A是否决定了耗竭T细胞形成的提问。
“我们非常震惊和兴奋地发现，细胞使用的营养物质类型改变了它们的基因表达和身份，这意味着我们有了一个全新的营养依赖过程，可以用作治疗手段，更好地帮助我们对抗慢性疾病，”该研究的第一作者、凯奇实验室的博士后研究员马世鑫博士说。
耗竭T细胞放弃了ACSS2，严重依赖ACLY，迫使它们更多地使用柠檬酸而不是乙酸来生成乙酰辅酶A，尽管两种营养物质都同样可用。经过仔细检查，研究人员注意到，两种不同的乙酰辅酶A池在细胞核的不同位置堆积——细胞核是存储细胞DNA的地方——取决于它是通过ACSS2从乙酸盐衍生而来，还是通过ACLY从柠檬酸衍生而来。每种特定营养物质的堆叠都与独特的组蛋白乙酰转移酶相关联，这些酶重塑DNA并影响哪些基因被表达，从而改变细胞行为和身份。
最初的营养物质最终决定了T细胞的命运——（1）代谢酶（ACSS2或ACLY）确定了使用的营养物质，（2）代谢酶确定了乙酰辅酶A的位置，（3）乙酰辅酶A的位置决定了哪些基因修饰的组蛋白乙酰转移酶被激活，（4）这些组蛋白乙酰转移酶要么维持效应T细胞的身份，要么鼓励向耗竭T细胞身份的转变。
营养与细胞身份之间的新联系为耗竭T细胞身份提供了一个新的解释，进而为未来可能使T细胞保持“开启”状态更长时间的治疗目标提供了多种可能性。
“真正地说，这是一个前所未见的激进概念，”凯奇说，“我们看到了基于细胞营养偏好的细胞身份和功能的明确后果。这些发现的影响不仅限于免疫疗法和免疫学——身体中的每个细胞类型都使用这些代谢过程，因此我们发现的许多其他发现和治疗创新都可以从中产生。”
【全文结束】
(全文结束)
