线粒体驱动衰老血液干细胞异常增殖的机制被破解
随着年龄增长，血液干细胞可能积累基因突变，这些突变赋予细胞生长优势，为严重健康问题埋下隐患。杰克逊实验室（JAX）科学家近日在《自然通讯》发表研究，不仅揭示了驱动这种失控生长的机制，还找到了干预方法。
由JAX教授兼达特尔家族讲席研究员Jennifer Trowbridge领导的研究团队发现，与衰老相关的DNMT3A基因突变会增强血液干细胞线粒体的能量生成功能。这种突变使细胞自我复制能力显著增强，为克隆性造血（clonal hematopoiesis）的发生创造条件——这一状况使心脏病、血癌等疾病风险大幅增加。
"这项工作让我们首次洞察到血液干细胞为何在衰老过程中发生变化，并导致癌症、糖尿病和心血管疾病风险升高。更重要的是，它指出了干预的新机遇，有望预防血液系统乃至全身范围内的衰老相关疾病。"
——Jennifer Trowbridge教授
DNMT3A基因突变的发现
研究团队在构建携带DNMT3A突变的小鼠模型后发现：中年小鼠体内突变干细胞的能量生产能力是正常细胞的两倍，其线粒体功能异常活跃。令人意外的是，DNMT3A基因此前并未被认为与线粒体代谢直接相关。
靶向线粒体的突破
研究人员发现突变干细胞高度依赖过度活跃的线粒体供能，这成为其致命弱点。实验证实：
- 线粒体靶向药物MitoQ和d-TPP可在数天内使约半数突变细胞死亡，幸存者的能量生产恢复至正常水平
- 同期发表在《自然》的联合研究显示，糖尿病药物二甲双胍可削弱突变干细胞的竞争优势
- 正常干细胞不受药物影响——因其对特定代谢通路的依赖程度更低
临床转化前景
在携带克隆性造血的人类血液干细胞中，这种治疗策略同样有效。研究证明靶向线粒体功能可选择性清除突变细胞，为预防血癌和衰老相关疾病带来曙光。不过仍需进一步研究验证：
- 药物对其他常见突变的靶向效果
- 长期用药对正常细胞的影响
目前该研究已为开发新型抗衰老疗法奠定基础，下一步将评估现有药物和新型化合物在临床试验中的表现。
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