关键要点
- 数字化和自动化通过提高速度、可重复性和质量来增强无菌加工能力，基于配方的方法确保工艺一致性。
- 隔离器技术和机器人技术减少了人工接触，最大限度地降低了污染风险，提高了无菌制造的质量和安全结果。
- 自动化视觉检测系统和实时监控实现了主动质量控制，降低了污染风险并提高了工艺效率。
- 先进的数据管理和人工智能技术促进了更快的决策、工艺优化以及对无菌制造操作的增强控制。
注射剂产品的日益多样化和复杂化正推动技术创新。
实验室中，一名身穿无菌防护服的科学家使用日常检查清单检查洁净室状态。| 图片来源：©warut – Stock.Adobe.com
随着生物制药管线和市场中生物药物数量的增长，无菌制造能力的重要性持续提升。确保多种不同剂型和产品规格/尺寸/体积（例如小瓶、卡式瓶、预充式注射器/笔、微剂量系统、鼻腔给药系统、体外给药装置、袋子等）的无菌性——其中许多产品效力日益增强——也变得更加具有挑战性。为满足制造商不断变化的需求，加工技术创新至关重要。关键发展领域包括数字化和自动化解决方案。
提升质量与产量的速度与可重复性
数字化和自动化为无菌加工操作提供了诸多益处。库瑞亚公司（Curia）高级首席工艺设备工程师亚历克斯·斯特劳斯（Alex Strauss）指出，其中最重要的两项是更高速度与更高可重复性的结合。"自动化的关键在于拥有经过验证的基于配方的方法。当操作员选择配方后，工艺即可重复进行。此外，视觉检测等工艺可以比人工操作更快地完成，且精度极高，"他解释道。
莱夫克尔生物医药公司（Lifecore Biomedical）工程与设施高级总监汤姆·克莱门斯（Tom Clemens）补充道，新型灌装系统在灌装后立即对单个产品执行非破坏性重量检查，提高了质量和批次产量。许多系统还包含自动相机验证系统，用于检查小瓶压盖和胶塞放置。"当检测到问题时，系统可自动停止生产线，以便立即调查问题，避免材料的昂贵损失和潜在的更长时间生产延误，"他表示。
隔离器技术日益普及的影响
包括抗体-药物偶联物、放射性免疫偶联物以及细胞和基因疗法在内的许多新型生物制品，需要高密闭解决方案以确保操作员安全。多产品设施中生产的高活性产品多样性也催生了降低交叉污染风险的有效解决方案需求。
克莱门斯指出，欧盟（1）的附录1要求等法规也是推动隔离器技术更广泛应用的重要因素，旨在通过最小化人工对无菌药品的潜在影响来提高产品安全性。因此，许多制造商已转向在无菌加工中使用隔离器。
"由于这些基于封闭隔离器的灌装系统特性，自动化和机器人技术已被整合用于在无菌环境中执行必要的加工步骤，"克莱门斯观察到。例如，他指出，虽然旧系统可能需要操作员从即用型（RTU）小瓶或注射器桶中移除盖子，但许多新型隔离器灌装机使用自动系统加热盖子粘合剂，然后用各种滚轮从桶中移除盖子。"这种方法，"克莱门斯表示，"减少了人工接触和潜在的颗粒产生。"
自动化视觉检测
视觉检测操作是自动化和数字化技术进步带来显著效益的另一领域。据斯特劳斯介绍，这些自动化视觉检测系统使用高速相机和先进软件自动检查颗粒物和缺陷，并能以相当高的速度运行。例如，在库瑞亚位于美国新墨西哥州阿尔伯克基的设施部署的Syntegon系统每分钟可检测400个小瓶，与灌装系统的灌装速度相匹配。
同样重要的是，现在已有新型自动化视觉检测系统能够可靠地评估小瓶和注射器中高粘度制剂（超过100,000厘泊），而这是以前无法做到的。"传统自动化视觉检测系统旋转小瓶/注射器并依靠相机评估产品内部运动以识别污染物，这种方法不适合粘度制剂，因为它们不像低粘度溶液那样流动，"克莱门斯解释道。他表示，新型系统整合了额外的相机和先进的虚拟图像处理来识别颗粒物和缺陷，甚至可以通过整合机器学习算法随时间提高性能。
机器人技术简化操作
机器人系统不仅支持在隔离器内整合无菌灌装工艺和视觉检测活动。它们已在无菌药品制造工艺中广泛应用，用于自动化多种重复性任务，包括小瓶灌装、密封和贴标。通过自动化这些活动，人工与无菌药品的接触被最小化，降低了污染风险。此外，机器人系统减少了产品损失，并能准确灌装仅需极小体积的产品。
机器人系统还可以消除人工操作员更多参与无菌灌装工艺时所需的一些步骤。例如，库瑞亚全球设备工程总监埃里克·施奈德（Eric Schneider）表示，其位于美国新墨西哥州阿尔伯克基设施的VarioSys Flex Line系统使用机器人技术从小瓶预灭菌桶中取出小瓶，消除了对小瓶清洗机和灭菌隧道的需求。
"在人工操作系统中，无法在不阻碍初效空气（用于提供无菌环境的不间断单向过滤气流）和/或导致小瓶划伤等情况的情况下无菌取出初级容器，从而产生了额外步骤的需求，"施奈德说。使用VarioSys Flex Line，操作员干预被最小化，在简化工艺的同时也提供了更优的质量和安全结果。
然而，施奈德确实提醒，即使最好的机器人和自动化系统仍然依赖人工操作员。"操作员培训计划至关重要，"他强调。为满足这一需求，库瑞亚运营"无菌大学"，该计划旨在通过模拟制造环境为新员工提供培训，并为所有生产和质量人员提供继续教育，该环境复制了公司设施、设备、操作和协议。
自动化与数字化分析的改进
支持无菌加工的分析自动化和数字化也有诸多益处。查尔斯河实验室（Charles River Laboratories）微生物解决方案高级科学投资组合专家乔恩·卡莱（Jon Kallay）指出，其中之一是促进快速检测技术的采用，使产品能更快放行，同时确保产品质量。
卡莱强调，复杂生物制品的一个挑战是，由于其理化特性，在常规无菌检测过程中这些产品往往呈现浑浊。在人工视觉检测操作中识别到这种浑浊通常会触发漫长的评估过程，以确认浑浊并非由污染引起。
卡莱认为，评估多个属性（如三磷酸腺苷检测、呼吸作用和其他微生物指标）的快速检测方法，结合检测结果的自动分析，可提供准确指标并消除检测结果的主观性。"分析师不再需要摇晃瓶子并判断是否符合他们对'浑浊'的理解。结果会根据技术验证期间建立的标准自动分析并确定为阳性或阴性，"他表示。"客观结果消除了不必要的程序，同时允许产品快速放行给患者，"卡莱总结道。此外，更快获取检测结果使用户能迅速应对可能影响设施和其他产品批次的任何污染事件。
卡莱指出，数字化检测过程也提高了数据完整性。当检测结果手动管理时，文档错误并不少见。然而，使用数字检测技术，检测材料和结果会立即记录并自动转录到实验室信息管理系统（LIMS）数据存储系统，避免了操作员出错的机会。
实时监控是变革性突破
克莱门斯表示，无菌加工过程中收集实时制造数据的能力是一个真正的变革性突破，因为它使得以主动而非被动的方式监控质量成为可能。例如，莱夫克尔生物医药在整个设施的显示器上采用仪表板方法，实时监控制造操作并快速识别和解决生产线停机。"趋势和差异识别（例如班次之间的差异）也支持识别可能从额外培训中受益或改善班次内操作员经验水平混合机会的特定操作员群体，"克莱门斯指出。
卡塔伦特生物制药（Catalent Biologics）质量控制经理劳拉·肖托（Laura Choteau）指出，实时监控领域的一个重要发展实例是可见颗粒的实时监控。"如今，自动化使我们能够从培养开始到结束读取培养皿，全程对培养皿位置和状态进行完整追溯。因此，我们可以更早地检测污染风险并立即响应。这降低了污染复发的可能性，并帮助我们更接近确定根本原因，"她评论道。
卡塔伦特生物制药药物产品开发高级总监让-弗朗索瓦·博埃（Jean-François Boé）表示，改善无菌加工操作的其他值得注意的工艺分析技术工具示例包括嵌入到配制或灌装/完成单元中的机载质谱和拉曼光谱系统。"这些仪器生成的数据为我们提供了关键工艺参数的实时可见性。从长远来看，这种控制水平可能减少对传统最终放行检测的需求，将更多质量保证前移到更接近制造点的位置，"他说。
与施奈德一样，博埃强调了人工操作员在许多监控活动中仍然扮演的角色。例如，A级区域的空气监控系统通常仍需要操作员使用手套端口插入培养皿。这种需求确实带有微小但真实存在的污染风险，以及可能意外跳过培养皿插入，这将导致监控缺口并在批次审查中引发问题。博埃表示，这些问题可通过使用机器人安装培养皿来避免，这将"为无菌操作增加一层可靠性并增强对工艺的信心。"
新的数据管理软件同样影响深远
分析自动化已存在一段时间，并随着技术进步持续改进。肖托指出，真正推动实质性转变的是如何管理和使用生成的数据。"数据管理在帮助我们在无菌环境中更快行动和做出更明智决策方面发挥着核心作用。现代LIMS平台现在允许我们自动化计算并持续执行趋势分析，提供更频繁和可靠的洞察，帮助确保准确性，并使质量团队能在异常趋势出现时专注于调查，"她解释道。
克莱门斯指出，现成的、用户友好的可视化和报告软件使工程团队能够以过去需要信息技术人员大量参与的方式使用数据。例如，莱夫克尔生物医药以数字方式跟踪所有生产线干预。"让操作员以一致的方式从班次到班次识别干预原因，使我们的工程团队能够识别趋势并在真正问题出现前采取纠正措施，"他表示。
此外，工艺效率和控制也得到提高。"自动化带来更大的控制和可追溯性。它最小化采样错误，确认已采集所有所需样品，并为每个操作提供清晰记录。这有助于维持合规性并增强对我们工艺的信心，"肖托表示。
然而，肖托指出，员工培训与其他无菌加工数字化和自动化方面一样，仍然是一个关键组成部分。必须保持操作员在系统故障时的响应准备，并且员工必须能够在需要时手动管理操作。她补充说，数据安全同样重要。"随着更多系统变得互联和自动化，保护数据免受网络威胁并确保其完整性仍然是首要任务，"肖托观察到。
数字孪生支持有效的工艺模拟
建模是数字化的一个重要方面，正在使包括无菌生产操作在内的许多工艺开发和制造活动受益。例如，博埃指出，数字孪生技术在药物物质制造中正变得越来越有价值，并开始在无菌灌装/完成操作中展现潜力。
在制药制造背景下，数字孪生是持续用实时数据更新的工艺虚拟模型，允许评估性能。"通过创建设备和工艺的数字副本，数字孪生帮助我们模拟场景、预测结果并在转向物理实施前优化参数，"他表示。博埃发现这种方法在工艺转移期间特别有用，因为它使团队能够预见风险、减少变异性并避免昂贵的延误。
人工智能价值日益增长
数字孪生并非自动化和数字化与人工智能（AI）、机器学习（ML）及其他高级计算能力结合以进一步改善无菌加工的唯一示例。博埃指出，当这些多种技术结合使用时，它们正在加速时间表并增强工艺控制。
作为示例，博埃指出AI驱动模型对冻干（冻干）工艺可带来的益处。特别是，他指出它们可用于优化循环开发，显著减少达到稳健工艺所需的时间，并对项目及时性和资源效率产生积极影响。
事实上，博埃预计随着复杂性——产品、工艺和设备相关——的持续增加，AI和ML将发挥更大作用并提供日益增长的价值。"AI和ML不仅有助于数据分析和趋势、故障预测以及工作流程优化；它们还支持更明智的决策制定。所有这些益处最终都带来无菌制造操作的更高效率和可靠性，"他总结道。
参考文献
- 欧盟委员会. 附录1. 无菌产品制造. EudraLex–第4卷–药品生产质量管理规范（GMP）指南. 2023年8月.
文章详情
制药技术®
第49卷，第8期
2025年10月
页码：18–20
引用信息
引用本文时，请注明：Challener, C.A. 无菌加工数字化与自动化进展. 制药技术 2025 49 (8).
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