肠道被称为我们的“第二大脑”，影响着从情绪到代谢的一切。现在，科学家们正在研究它是否也在塑造疼痛。对于一种罕见且使人衰弱的、以烧灼感和肢体过度敏感为特征的疾病，研究人员已经识别出一种改变的微生物特征，这可能有助于诊断并解释这种疾病的神秘生物学机制。
最不为人理解的慢性疼痛形式之一是复杂区域疼痛综合征（CRPS），其特征是剧烈且不成比例的烧灼痛，通常发生在肢体上，并且常常在受伤、手术或中风后发展。自主神经受累，皮肤经常出现温度、颜色、出汗和敏感性的变化。
这是一种罕见的疾病，正如我之前所描述的那样，它缺乏准确的诊断和有效的治疗方法。
“CRPS仍然很难治疗，患者往往在得到适当护理前经历长期的痛苦。”
— Amir Minerbi, MD, 以色列海法Rambam Health Campus疼痛医学研究所主任
虽然部分原因是自主神经系统失调，但免疫和炎症因素也可能起作用，而CRPS的诊断依赖于患者的症状和体征。寻找血液生物标志物的研究发现了一些候选细胞因子，但这些细胞因子测定的敏感性和特异性太低，无法作为筛查工具，更不用说诊断工具了。《麻醉学》杂志上的一项新研究着眼于肠道微生物组作为潜在的生物标志物。
患者通过诊所、个人接触和当地媒体招募，并使用公认的布达佩斯标准进行资格筛选。
这些标准包括：
- 持续且不成比例的疼痛
- 自主神经系统失调的症状和体征。具体来说，包括超敏反应、血管运动变化（温度或肤色变化）、汗腺变化（肿胀或汗液生成变化）、肌肉力量或张力的变化以及毛发、指甲或皮肤的营养变化。
参与者使用CRPS严重程度评分（CSS）进行评分，该评分基于布达佩斯标准的症状和体征的有无进行量化。总分为16分，分数越高表示CRPS越严重。这是一个用于随时间跟踪症状严重程度的标准测量方法。
除了这些更专业的测试外，参与者还进行了关于身体和情感生活质量的调查，当然还有我们的老朋友——食物频率问卷。一个由100名以色列人组成的样本，其中一半被诊断为CRPS，另一半是年龄、性别和种族匹配的无痛对照组，用作机器学习程序的训练集。另一个类似的由20名加拿大人组成的群体作为测试队列，提供了更为广泛和国际化的样本。所有参与者都提供了粪便样本，从中提取DNA以表征他们的肠道微生物组。
两组在吸烟状况、教育水平和就业方面存在轻微差异。也许最显著的未匹配变量是CRPS患者使用止痛药的情况。正如预期的那样，CRPS患者比对照组有更高的CRPS严重程度评分（平均得分为12），更大的疼痛、焦虑和抑郁，以及较差的睡眠质量。更重要的是，研究人员没有检测到两组之间的饮食有任何显著差异，尽管饮食差异本身就难以量化。
微生物线索和代谢回声
与无痛个体相比，CRPS患者的肠道细菌群落明显不同。一些在维持健康微生物生态系统中起关键作用的特定物种显著减少，而其他物种则数量增加，描绘了一幅微妙但有意义的肠道环境图景，可能处于“失衡”状态。
在CRPS患者中，参与琥珀酸和丙酸代谢的关键肠道细菌显著减少，而产生丁酸和乳酸的菌种则增加——这是发酵途径的转变。这些组成变化通过体内短链脂肪酸（SCFAs）水平的改变而体现出来，这些化学信使具有已知的抗炎和疼痛调节特性。在CRPS患者中，这些代谢物在粪便和血液中的水平持续较低，表明有益微生物功能的实质性丧失。肠道微生物组的改变是否会改变体内的生化对话，使CRPS不仅是一种自主神经系统失调，而且部分是一种微生物误沟通障碍？
更有意义的是，特别是对于CRPS患者而言，改变的微生物组具有诊断信息。训练集识别出一种显著的微生物组变化模式，在识别CRPS病例时具有90%的敏感性，在识别匹配对照组时具有88%的特异性。针对加拿大测试队列的结果基本相同。
正如所有筛查测试一样，敏感性和特异性的真正价值取决于筛查人群中的疾病流行率。对于那些在布达佩斯标准中处于模糊范围的慢性疼痛个体，微生物组测试将更有意义。在研究中，具有某些但不是全部正式诊断CRPS标志的个体中有50%被基于其微生物组分类为CRPS患者。
最重要的是，患者的饮食摄入量与对照组相当，这表明所识别的变化并非由于饮食所致。需要注意的是，CRPS患者使用的止痛药是一个无意的混杂因素，因为药物也可以改变我们的微生物组。
正如任何好的研究一样，它提出了更多的问题而不是答案。肠道在慢性疼痛障碍中的因果作用正在“展开”。目前尚不清楚这些变化是CRPS的易感因素、次级结果还是疼痛管理的副作用。正如我的同事Bloom博士指出的那样，对乙酰氨基酚通常是阿片类药物的成分之一，并且已知会改变肠道微生物组。
这项研究为CRPS的思考增加了一个有趣的层面：肠道微生物可能在调节症状和定义疾病方面发挥作用。独特的微生物特征，反映在减少的抗炎代谢物中，为减少多年的不确定性打开了诊断之门。虽然我们看到的可能是原因、后果或附带损害，但似乎肠道有更多的发言权，而我们才刚刚开始倾听。
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