Dr. Patrick Hwu与MD安德森癌症中心外科肿瘤学和基因组医学教授、创新微生物组和转化研究平台负责人Jennifer Wargo博士坐下来，讨论肿瘤微生物组和宿主因素如何塑造癌症发展和对免疫疗法的反应。
他们共同探讨了越来越多的证据，表明癌症不仅受肿瘤基因和免疫系统影响，还受到生活在肿瘤内部和周围的细菌群落的影响。Wargo博士解释了肠道和肿瘤微生物组的差异如何影响免疫激活，可能改变患者对免疫检查点抑制剂等治疗的反应。这次对话强调了饮食、抗生素和其他环境暴露如何改变微生物组成，进而影响全身免疫和肿瘤行为。他们还讨论了这一新兴领域如何为预测治疗反应和设计改善免疫疗法有效性的策略开辟了新的可能性。
与Jennifer Wargo一起你将了解到：
- 肠道微生物组如何影响免疫疗法反应。
- 为何某些细菌能帮助免疫系统对抗癌症。
- 微生物如何导致治疗耐药性。
- 为何膳食纤维可能改善癌症预后。
- 基于微生物组的疗法如何塑造未来治疗
播客文字记录
Patrick Hwu, 医学博士：
欢收听《免疫宇宙》，这是一档通过推动这一突破性领域的声音，将免疫疗法不断扩展的宇宙带入生活的播客。我是Moffitt癌症中心主任兼首席执行官、职业免疫学家Patrick Hwu博士。在每一集中，我都会与塑造免疫疗法过去、现在和未来的开拓性专家坐下来，揭示突破、挑战以及推动这一拯救生命创新的科学。今天，我们有幸邀请到MD安德森癌症中心外科肿瘤学和基因组医学教授、创新微生物组和转化研究平台负责人Jennifer Wargo博士，她是癌症免疫疗法领域的领先医师科学家。Wargo博士的工作改变了我们对肿瘤微环境和微生物组如何影响免疫疗法反应的理解。她的研究为改善黑色素瘤和其他癌症患者的预后开辟了新途径，帮助解释为何某些患者的治疗有效而其他人无效。
通过她的开创性努力，Wargo博士正在帮助重新定义我们如何思考癌症、免疫系统和更广泛生物环境之间的相互作用，以及如何将这些见解转化为更有效的个性化疗法。欢迎来到《免疫宇宙》，Wargo博士。
Jennifer Wargo, 医学博士：
Hwu博士，很高兴来到这里。非常感谢您的邀请。
Hwu：
你是一位非常著名的科学家。Jen，请告诉我们你是如何最初进入科学领域的。你是否一直知道自己将成为一名科学家？
Wargo：
这是个好问题，Patrick。实际上，不是的。我在费城长大，是五个孩子中最小的一个。我父亲教数学，我母亲是一名护士。当我长大时，我实际上以为我想成为一名兽医。高中毕业后，我实际上为一位兽医工作了一年，非常喜欢这份工作。做了手术，做了许多不同的事情，但我和之一起工作的兽医说："Jen，你与人相处得很好。你应该考虑进入医学领域。"但我还不太准备就绪。所以我实际上追随了母亲的脚步。小时候我曾随她去看病人。于是我去上了护理学校。我获得了两年制的护理学位，开始了我的护理职业生涯。我非常喜欢它，但想回去学习更多，最初回去攻读护理学士学位，但那全是商业导向的，这不一定是我的兴趣所在。
但我真的很喜欢科学，所以我攻读了生物学学位，然后真正爱上了医学，进入宾夕法尼亚医学院。在那里我开始了我的研究生涯，开始与一位著名的免疫学家研究免疫学，同时也研究外科，并实际研究了手术的免疫效应，然后去了麻省总医院，在那里我接受了外科培训，这非常棒。
Hwu：
那么，你是在哪里对免疫疗法产生兴趣的？
Wargo：
是的，我认为真正是在医学院期间，当时我在研究手术的免疫效应，我真的对免疫系统以及不同事物如何影响它产生了兴趣。然后，当我在麻省总医院接受外科培训时，我的第一次轮转实际上是在妇科肿瘤科，我照顾患有宫颈癌、子宫内膜癌和其他癌症的患者，并且真正与患者见面，受到那些正在接受癌症治疗的患者的启发。当时，我实际上在UCLA获得了一个职位，与Tony Ribas和Jim Economou一起研究癌症免疫疗法，并和他们一起工作了几年，学习了基于树突状细胞的疗法。完成住院医师培训后，我被邀请去与Steve Rosenberg一起工作，他可能是你在免疫宇宙上的第一位嘉宾，我在Steve Rosenberg的指导下学习，并真正学到了关于癌症免疫疗法的所有知识。
Hwu：
哇。所以你和业内最优秀的人一起工作才达到现在的成就。请告诉我们，你如何对微生物组产生兴趣的？是什么让你认为那会成为一个重要领域？
Wargo：
实际上，我们有点"误打误撞"进入这个领域的。我们当时正在研究肿瘤中不同成分如何实际影响治疗反应。我们研究的第一件事是在黑色素瘤患者中，约一半患者存在BRAF基因突变，这种突变实际上可以驱动癌症的发展、扩散和对治疗的反应。因此，我们基本上开发了这个模型来研究不同细胞如何影响对BRAF靶向治疗的反应。于是我们开发了这个3D培养系统，将癌细胞系（在这种情况下是黑色素瘤）与基质细胞系以及药物（在这种情况下是BRAF抑制剂）一起共培养。我们发现某些基质细胞实际上能够赋予对BRAF抑制剂治疗的耐药性，并发现它们分泌了一种称为肝细胞生长因子的因子。
然后我们查看了患者的肿瘤，发现如果他们在肿瘤内有肝细胞生长因子，他们实际上对治疗具有耐药性。于是科学中的"顿悟时刻"到来了，科学中最有趣的事物往往是那些意想不到的。当时，当我在麻省总医院开始我的研究生涯和外科医生职业生涯时，我正在治疗黑色素瘤患者，同时也治疗胰腺癌患者。我总是说我做了广泛切除和惠普尔手术。因此，除了研究对BRAF靶向治疗的耐药性外，我们还想研究对胰腺癌等化疗的耐药性。于是我们采用了相同的3D培养系统，这次将胰腺癌细胞系与基质细胞系以及药物（在这种情况下是化疗药物）一起共培养。当我们这样做时，我们实际上发现有一条基质细胞系，这个人类皮肤成纤维细胞系，实际上是源自皮肤缩小手术的，它实际上能够一致地赋予对化疗的治疗耐药性，适用于多种结肠癌、胰腺癌细胞系。
科学中最有趣的事物往往是那些意想不到的。
这是极其可重复的。我们非常兴奋。我们认为这一定是一种分泌因子。于是我们在人体组织中搜寻我们认为的酶，但完全没有结果。然后在实验室对细胞系进行例行测试时，我们发现它被支原体污染了，这对任何科学家来说，都会想，哎呀，五年的努力白费了。但与我们合作的那位研究人员Ravid Strausman非常聪明，他说："等等，如果支原体实际上导致了治疗耐药性呢？"他发现肿瘤内的细菌实际上将化疗药物分解为其非活性形式。这就是我们开始研究微生物组的方式。所以这很酷，对吧？我们有点"误打误撞"进入了这个领域。再次，这是一个意外结果变成金矿的例子。
因此，我们开始研究肿瘤微生物组，然后搬到MD安德森，在肿瘤免疫治疗学会年会上，Tom Gajewsky展示了他关于肠道微生物组的数据。我对那次演讲印象深刻。他展示了肠道中的细菌，至少在小鼠中，可以决定这些小鼠是否对免疫疗法治疗有反应，而且他实际上可以改变微生物组，使这些小鼠反应更好。演讲结束后，我实际上走到麦克风前说："这太棒了。你们在患者身上研究过这个吗？"他们还没有。于是我看到了一个独特的机会去做这件事。因此，Patrick，在你和其他MD安德森同事的帮助下，我们实际上能够在患者身上进行研究，并表明在已经扩散的黑色素瘤患者中，那些即将接受免疫疗法的患者，根据他们肠道中的细菌情况，实际上决定了他们是否对治疗有反应。
此外，至少在临床前模型中，我们表明你可以实际改变微生物组，使它们反应更好。所以这是一项非常令人兴奋的工作。有趣的是，当我们回顾这些细菌时，我们发现与更好结果相关的许多细菌都在发酵纤维。所以我先留下这个小知识。
Hwu：
嗯，这很好。我认为作为一名外科科学家，你一直能够获取组织样本，在整个职业生涯中，你似乎总是将临床与科学结合起来，获取组织，观察人类癌症患者的不同反应方式，无论是你正在研究的分子通路，还是你正在观察的细胞，新辅助治疗，但你总是能够将人体样本与硬科学结合起来。也许是因为你既有外科又有科学背景。
Wargo：
是的，当然。有一位杰出的医师科学家曾经告诉我："Jen，组织就是问题所在。"你知道那是谁吗？那就是我们自己的Patrick Hwu。
Hwu：
嗯，我可以告诉你，看到你的职业生涯如此腾飞真是太好了。我记得当你回来时说："嗯，我现在想研究微生物组。"我说："嗯，Jen，你确定你想这样做吗？你正在做所有这些其他伟大的事情。你确定你也想研究微生物组吗？"你说："是的，我想是的。"所以我很高兴你没有听我的，而是勇往直前地研究微生物组，因为这已经成为一个相当精彩的故事，有很多方法可以影响微生物组：你可以给予正确种类的细菌，你已经做过一些粪便移植工作，给予来自捐赠者的细菌并可以改变它。你还可以通过益生元（即食物）来改变它。那么，为什么不谈谈你可以影响微生物组的这些方法，以及你通过这些不同方法发现了什么，以及为什么每个人都谈论的益生菌，为什么你可能不想从杂货店货架上拿那种益生菌。
Wargo：
对，没错，没错。而且观点很好。我认为在科学中，总是有这样一件事：你想追随你的热情，你也需要专注，但你必须有一系列你正在研究的事物。因为其中一些可能会很热，但有些可能会很冷，但要听从你的导师，同时也要创新并追随你的热情，我认为这是一个关键。那么，关于如何影响微生物组？有一件事人们注意到的是，在即将接受免疫疗法的癌症患者中，如果他们在接受免疫疗法治疗前使用广谱抗生素，他们实际上表现更差。他们对治疗的反应率较低，生存时间不长。这很引人注目。这清楚地证明我们肠道中的这些小细菌实际上在影响我们的免疫系统和免疫疗法反应。
他们在CAR T细胞疗法中也看到了同样的情况。因此，如果患者在接受嵌合抗原受体转导T细胞或免疫细胞治疗前接受广谱抗生素，他们实际上反应率较低。他们对治疗效果不佳，实际上毒性反应率更高。因此，我认为尽量避免使用广谱抗生素。患者有时需要抗生素，但我们能否实际上使用更针对性的方法进行治疗，而不必伸手去拿那些广谱抗生素？这是一个要点。我们和其他人正在努力开展抗生素管理计划...如果患者接受免疫疗法并且有些炎症，他们去急诊室或急症护理，可以提一下他们正在接受免疫疗法，患者可以自己倡导这一点。所以这是一点。另一点是，你能否实际改变微生物组，改变其中的细菌，一种极端的方式是粪便移植。
人们已经表明，对于黑色素瘤患者，如果你取一组已经全身扩散并接受免疫疗法治疗但癌症没有反应的患者。如果你清除他们固有的微生物组、肠道微生物组，然后给他们一个来自对治疗有极好反应的患者的全新微生物组，你实际上可以帮助很多人不仅提高反应率，而且实际上降低治疗毒性。这非常重要并证明了这一点。但粪便移植不是小事，我认为我们能否使用不同的策略？因此，正如我之前提到的，与我们患者肠道中更好结果相关的许多细菌都在发酵纤维。所以我们说，哇，这很有趣。因此，除了收集所有患者的粪便样本外，我们还询问他们吃了什么。
我们发现，如果患者报告每天摄入至少20克的充足膳食纤维（这是基于全食物的纤维，而不是你能买来的药丸），他们实际上对治疗的反应可能性高出五倍，我们在《科学》杂志上发表了这些发现。因此，纤维很重要。不仅在于你肠道中坐着的细菌是谁，还在于你喂养它们什么。如果你喂养它们富含纤维的饮食，它们会像超级明星一样表现，帮助你的免疫系统并促进免疫疗法反应。但如果你吃快餐和高度加工食品，它们就不会表现得那么好，你的免疫系统也不会那么强大。因此，我认为我们真的需要考虑"你吃什么就是什么"这一部分的播客。那么，我们现在能否实际设计不同的细菌群落？
不仅在于你肠道中坐着的细菌是谁，还在于你喂养它们什么。如果你喂养它们富含纤维的饮食，它们会像超级明星一样表现，帮助你的免疫系统并促进免疫疗法反应。但如果你吃快餐和高度加工食品，它们就不会表现得那么好，你的免疫系统也不会那么强大。
我认为人们已经尝试过给人们单一细菌，但这不一定非常成功，但我们能否实际设计一个我们可以放入药丸或通过结肠镜检查给予的细菌群落？人们正在尝试这样做，我们小组也在尝试这样做。我认为最终这将成功，但我认为这需要一段时间才能实现。现在人们经常问我："益生菌怎么样？我能去CVS或Walgreens从货架上买点东西吗？"我们对此感到好奇，因为发表所有关于肠道微生物组的文献的一个意外后果是，人们认为："天哪，我可以出去买个药丸来修复我的肠道。"有些益生菌甚至可能告诉你，你可以用一个药丸修复你的肠道，但我只能说买家当心。
因此，我们询问了我们的患者，发现约30%的患者正在服用非处方益生菌，如果他们报告服用非处方益生菌，他们在生存方面实际上表现略差。所以他们对治疗的反应并不那么好，但这在统计上并不显著，所以我们没有足够的数据来真正说明它是否产生了影响。因此，我们将其带回临床前模型，我们取无菌小鼠，它们没有微生物组。我们实际上给了它们一个来自对免疫疗法有反应的患者的完美微生物组。然后我们给他们服用两种我们在货架上购买的益生菌中的一种，或者作为对照的无菌水，植入黑色素瘤肿瘤，用检查点阻断治疗。我们发现，如果我们给他们服用任一益生菌，肿瘤迅速生长，无法对免疫检查点阻断治疗产生反应，而如果我们给他们服用无菌水作为对照，它们反应良好。
当我们观察肿瘤时，它们实际上免疫细胞更少，这就像白天和黑夜一样明显，买家当心，这些益生菌可能实际上没有帮助。
Hwu：
因为它们可能是错误的细菌，挤占了所有好细菌
Wargo：
细菌。对。是的。如果你想想，很多人已经研究了微生物组，包括在白血病的干细胞移植等方面，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员说："什么是好的微生物组？是多样化的微生物组。"因为你有很多不同的细菌，它们真的在贡献并真正促进微生物组的功能。如果你肠道中的细菌多样性较低，你实际上在免疫疗法或干细胞移植或其他这些类型的治疗上表现不佳。因此，如果你想想，如果高度多样化的微生物组是好的，有很多不同的细菌和很多好的纤维发酵细菌，如果你去CVS买一个含有一种细菌的药丸，一个药丸中有数十亿个这种细菌，然后你把它倒进你的肠道。
你可能会稀释出一个良好的多样化微生物组，使其多样性大大降低。而且，即使这些数十亿细菌可能直接通过你的身体，但如果其中一些留下来，它们可能会挤占所有好细菌，使你的微生物组变得更糟。哇，
Hwu：
这是一个多么有趣的想法和重要的建议。那么，虽然有一天我们可能会有一种有效的益生菌药丸，但它可能是一组多样化的细菌，而且可能很难培养细菌，这就是为什么我们还没有找到它，但有一天我们可能会有。但在那之前，你对人们有什么建议？是否真的是通过饮食和纤维来培养我们肠道中正确类型的细菌？
Wargo：
是的，确实如此。我认为益生菌行业已经努力做正确的事，但我认为他们以前不知道关于微生物组多样性真的很好以及哪些细菌重要的所有这些信息。因此，我认为这是我们领域的一个机会，可以制造包含多种不同细菌的更好益生菌。但目前，我们对人们的建议是，特别是那些正在接受免疫疗法治疗的癌症患者，避免使用非处方或商业益生菌，喂养你的肠道，采用高度多样化的富含纤维的饮食，这实际上将促进你肠道中健康细菌的功能。
Hwu：
那么我们需要什么样的纤维？总有可溶性和不可溶性纤维，还有药丸中的纤维。根据你的研究，最好的纤维是什么类型？
Wargo：
对。是的。因此，在我们做了那些询问患者吃什么的研究后，我们实际上在患者中进行了一项研究，为他们提供所有餐食。因此，我们选取了已经接受治疗的黑色素瘤患者，每天给他们提供高达50克的纤维。现在，我们如何达到50克？我们没有给他们药丸。我们实际上给了他们基于全食物的真正好餐食，我们在MD安德森的BioNutrition研究部门的厨房中烹饪，我们基本上为他们制作所有餐食，包装好。他们可以自己取走，或者我们可以寄给他们，这基本上就像一项食品服务。他们从我们这里获得所有餐食。因此，在证明这些餐食后，患者非常喜欢它们，味道好，能够耐受它们，副作用不多。然后我们说，好吧，如果我们用这些"食物即药物"来治疗即将接受免疫疗法的患者会怎样。
因此，我们实际上选取了45名已经扩散并即将接受免疫疗法的黑色素瘤患者，我们寻求他们的帮助，并让他们参加一项协议，将饮食作为他们当前治疗的辅助。因此，我们让三分之二的患者获得高达每天50克的高纤维饮食。每个人都获得了健康餐食，三分之一的人获得每天20克，我们发现了结果的显著差异。我们发现，摄入更高纤维的患者实际上比摄入20克的患者表现更好，就他们的癌症对治疗的反应而言，20克已经是足够的膳食纤维。
Hwu：
这真是太神奇了，仅仅基于饮食，你就有了如此大的免疫疗法反应率差异和黑色素瘤患者。这只是一个惊人的发现，而且你不需要任何预先授权。这只是食物，对吧？
Wargo：
正是如此。
Hwu：
所以现在太好了，但每天获得35到50克纤维很困难。告诉我们普通人需要做什么。他们如何达到每天35到50克的纤维？
Wargo：
而且这并不直观。人们认为："天哪，我能去拿个Fiber One棒、Metamucil之类的东西吗？"我可以说，你还不能在药丸或棒中买到它。我认为我们很多人都在尝试说："好吧，我们如何使这更容易为人们做到？"但我认为基于全食物的很重要，但并不直观，因为人们认为："嗯，我一天吃一次沙拉就能获得所有纤维。"你不会。我吃一个苹果。一个带皮的苹果含有四克纤维。所以就像你得吃很多苹果才能达到每天50克。而且，你需要多样性，但奇亚籽、鹰嘴豆、扁豆、利马豆、豌豆、树莓。
一个带皮的苹果含有四克纤维。所以就像你得吃很多苹果才能达到每天50克。而且，你需要多样性，但奇亚籽、鹰嘴豆、扁豆、利马豆、豌豆、树莓。
我们实际上正在为患者制作一本食谱，帮助他们达到每天30、40、50克，但这需要有意识。我认为你需要多样性。你不能只坚持一件事，期望很好地喂养你的肠道并真正让它开心。所以我认为这确实需要有意识。我在家里的冰箱上有一张纤维图表，我自己至少尝试每天获得20、30克，并尝试将它偷偷加入孩子们的餐食中。我认为这很重要，因为你看孩子们每天获得什么，很多人每天摄入不到20克，甚至不到10克纤维。这真的很令人震惊。那么，我们能否实际教导我们的孩子？我们能否改善学校午餐？从政策角度来说，这不会是一个很好的机会吗？比如在学校午餐中为我们的孩子提供真正好的高纤维餐食？我认为那将是一个很好的机会。
Hwu：
哇。你们拥有的这个发现多么重要且实用。每个癌症患者、每个人都可以做的事情，以改善他们的健康和改善他们的肠道微生物组。
Wargo：
人们也说他们感觉更好。因此，我们有已经患上癌症、接受免疫疗法治疗的医生，他们参加这些试验后感觉好多了，并真正证实了这一点，几乎所有接受这些餐食治疗的人，他们实际上报告感觉更好，精力更充沛。他们感觉不那么疲倦。因此，我认为这有很多好处。
Hwu：
在最后几分钟里，请告诉我们你的指导风格。你已经指导了许多非常成功的科学家。事实上，我们正在这里招聘一位。她下个月将从你的实验室开始在Moffitt癌症中心工作。那么，请告诉我们你对人们的建议是什么？你也以迂回的方式进入科学领域。你对追求自己职业生涯和激情的人有什么建议，你的指导风格是什么？
Wargo：
我的指导风格有点以身作则，但也给人们机会作为个体成长。当然，给他们一个项目，但让他们探索自己的热情，找到自己的道路——在支持和护栏下——如果可以这么说的话。我认为这是我们的遗产，这是我们的影响，这就是我们在这里的原因。
让他们探索自己的热情，找到自己的道路——在支持和护栏下——如果可以这么说的话。我认为这是我们的遗产，这是我们的影响，这就是我们在这里的原因。
Hwu：
太好了。你为科学做出了巨大贡献，也为下一代做出了巨大贡献。因此，我们非常感谢我们的嘉宾Wargo博士今天加入我们，并感谢你与我们一起踏上这段通过不断扩展的免疫疗法宇宙的旅程。
【全文结束】
