超过四分之一的2型糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂，这是一类广泛处方的药物。然而，斯坦福医学院和国际合作者的新研究表明，由于基因差异，这些药物对某些个体的效果可能较差。
约10%的人群携带与新发现的"GLP-1抵抗"现象相关的特定基因变异。在这些个体中，有助于调节血糖的激素GLP-1（胰高血糖素样肽-1），水平实际上高于正常，但似乎不能有效发挥其功能。
目前尚不清楚这些基因变异是否影响奥司美格鲁肽和Wegovy等GLP-1药物的减肥效果，这些药物越来越多地用于治疗肥胖。与用于糖尿病治疗相比，这些药物通常以更高剂量用于减肥。
这项发表在3月29日《基因组医学》杂志上的研究主要关注这些药物如何影响血糖。该研究代表了十年的工作，包括在人类和小鼠身上进行的实验，以及对临床试验数据的分析。
"在一些试验中，我们发现携带这些基因变异的个体在六个月治疗后无法有效降低血糖水平，"哲学博士、儿科和遗传学教授、该研究的资深作者之一安娜·格洛因(Anna Gloyn)说。在这种情况下，医生可能会改变患者的药物方案。格洛因表示，提前知道谁可能有反应将帮助患者更快地使用正确的药物——这是迈向精准医学的一步。
另一位资深作者是瑞士苏黎世联邦理工学院分子健康科学研究所的代谢疾病教授、医学博士、哲学博士马库斯·斯托费尔(Markus Stoffel)。该研究的主要作者是澳大利亚阿德莱德大学的内分泌学家和临床研究员、格洛因的前学员马赫什·乌马帕西瓦姆(Mahesh Umapathysivam)，以及意大利帕尔马大学医学和外科副教授、斯托费尔的前学员埃莉萨·阿拉尔迪(Elisa Araldi)。
乌马帕西瓦姆说："当我在糖尿病诊所治疗患者时，我看到这些基于GLP-1的药物反应存在巨大差异，临床上很难预测这种反应。这是我们能够利用某人的基因构成来帮助我们改进决策过程的第一步。"
尽管这是迄今为止对GLP-1抵抗最详细的研究，但其潜在的生物学机制仍不明确。
"这是价值百万美元的问题，"格洛因说。"我们已经排除了所有我们认为可能导致GLP-1抵抗的方式。无论我们做了什么，我们都无法准确确定他们为何产生抵抗。"
PAM基因变异与GLP-1抵抗
该研究集中于两个影响PAM酶（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）的特定基因变异。这种酶在激活体内多种激素（包括GLP-1）方面发挥着独特作用。
"PAM是一种真正引人入胜的酶，因为它是唯一能够进行称为酰胺化的化学过程的酶，可以增加生物活性肽的半衰期或效力，"格洛因说。
"我们认为，如果你的这种酶有问题，你生物学的多个方面都会不能正常工作。"
先前的研究已经表明，PAM变异在糖尿病患者中更为常见，并且会损害胰腺释放胰岛素的能力。研究团队想要确定这些变异是否也破坏了GLP-1——一种在肠道中产生的激素，通过刺激胰岛素释放、减缓胃排空和减少食欲来帮助控制餐后血糖。GLP-1受体激动剂药物旨在模拟这种激素。
为了调查，研究人员研究了携带和不携带称为p.S539W的PAM变异的成年人。参与者饮用含糖溶液，并在四小时内每五分钟测试一次血液。（他们研究了没有糖尿病的参与者，因为这种疾病会引入更多混杂变量。）
研究团队最初预计，携带PAM变异的个体会有较低的GLP-1水平，可能是因为激素在没有适当处理的情况下不太稳定。
"我们实际看到的是，他们的GLP-1水平升高了，"格洛因说。"这与我们想象的完全相反。"
"尽管携带PAM变异的人循环中的GLP-1水平较高，但我们没有看到生物活性更高的证据。他们没有更快地降低血糖水平。需要更多的GLP-1才能产生相同的生物效应，这意味着他们对GLP-1产生了抵抗。"
在人类和小鼠中确认发现
由于结果出乎意料，研究人员花了数年时间通过多种方法验证这些发现。
"我们无法理解这一点，这就是为什么我们尽可能多地尝试了不同的方法，以确定这是否是一个真正稳健的观察结果，"格洛因说。
他们与在苏黎世研究缺乏PAM基因的小鼠的科学家合作。这些动物表现出类似的GLP-1抵抗迹象，激素水平升高但未能改善血糖控制。
GLP-1的关键作用之一是减缓胃排空，这有助于调节血糖并有助于减肥。在没有PAM基因的小鼠中，食物通过胃部的速度更快，而GLP-1药物治疗并未减缓这一过程。
研究人员还发现，这些小鼠的胰腺和肠道对GLP-1的反应性降低。然而，这些组织中GLP-1受体的数量保持不变。
与哥本哈根的合作者进行的进一步实验表明，PAM缺陷不会影响GLP-1与其受体的结合方式或信号传输方式。这表明抵抗发生在生物途径的更下游。
临床试验数据显示药物反应降低
为了了解GLP-1抵抗如何影响治疗效果，研究团队分析了涉及糖尿病患者的几项临床试验的数据。
在对1,119名参与者的三项试验的综合分析中，携带PAM变异的个体对GLP-1药物的反应效果较差，达到目标HbA1c水平（长期血糖控制的衡量标准）的可能性较低。治疗六个月后，约25%没有变异的参与者达到了推荐的HbA1c目标，而携带p.S539W变异的参与者为11.5%，携带p.D563G变异的参与者为18.5%。
重要的是，这些基因变异并不影响患者对其他常见糖尿病药物（包括磺脲类药物、二甲双胍和DPP-4抑制剂）的反应。
"真正引人注目的是，我们发现你是否携带变异对其他类型糖尿病药物的反应没有影响，"格洛因说。"我们可以清楚地看到，这仅限于通过GLP-1受体药理学起作用的药物。"
另外两项由制药公司资助的临床试验显示携带者和非携带者之间没有差异，尽管这些研究使用了作用时间更长的GLP-1药物。根据格洛因的说法，这些持久性更强的配方可能有助于克服GLP-1抵抗。
复杂且未解决的生物学难题
研究人员在近十年前就首次注意到GLP-1抵抗的迹象，那时GLP-1药物尚未广泛用于减肥。只有两项试验包含了体重数据，它们显示携带和不携带PAM变异的个体之间没有明显差异。然而，数据有限且不确定。
可能有更多来自临床试验的遗传数据可以揭示人们如何对这些药物做出反应，但获取这些信息一直很有挑战性。
"制药公司收集参与者的遗传数据是很常见的，"格洛因说。"对于较新的GLP-1药物，查看是否有基因变异（如PAM中的变异）可以解释对药物反应不佳的患者将很有用。"
目前，GLP-1抵抗的生物学原因仍不清楚，可能受多种因素影响。格洛因将其比作胰岛素抵抗，尽管经过数十年的研究，科学家们仍未完全理解胰岛素抵抗。即便如此，已经开发出了治疗胰岛素抵抗的有效方法。
"有一大类药物是胰岛素增敏剂，因此也许我们可以开发出允许人们对GLP-1敏感化的药物，或者找到GLP-1的配方，比如作用时间更长的版本，来避免GLP-1抵抗，"她说。
来自牛津大学、邓迪大学、哥本哈根大学、英属哥伦比亚大学、丘奇尔医院、纽卡斯尔大学、巴斯大学和埃克塞特大学的研究人员也为这项工作做出了贡献。
该研究获得了惠康基金会、医学研究委员会、欧盟地平线2020计划、美国国立卫生研究院（资助号U01-DK105535、U01-DK085545和UM-1DK126185）、英国国家健康研究所牛津生物医学研究中心、加拿大卫生研究院、诺和诺德基金会、勃林格殷格翰公司和澳大利亚糖尿病协会的资助。
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