超过四分之一的2型糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂，但根据斯坦福医学院科学家及其合作者的一项新研究，某些基因变异可能会使这类常用糖尿病药物的效果降低。
这些基因变异在普通人群中约有10%的人携带，导致一种令人惊讶且至今仍神秘的现象，研究人员称之为GLP-1抵抗。在这种情况下，调节血糖的激素GLP-1（胰高血糖素样肽-1），其水平较高但生物活性较低。
目前尚不清楚这些基因变异是否会影响使用这类药物（如司美格鲁肽和Wegovy）的减重效果，这些药物越来越多地被用于治疗肥胖。用于减重时，这些药物的剂量通常高于治疗糖尿病时的剂量。
这项发表于3月29日《基因组医学》的新研究重点研究了血糖调节。这是一项持续十年的国际努力，涉及人类和小鼠的实验以及糖尿病药物试验数据的分析。
"在一些试验中，我们发现携带这些基因变异的人在治疗六个月后无法有效降低血糖水平。"
——Anna Gloyn博士，儿科和遗传学教授，该研究的高级作者之一
到那时，医生很可能会改变患者的用药方案。提前了解哪些人可能对药物有反应将帮助患者更快地使用正确的药物——这是迈向精准医学的一步，Gloyn说。
该研究的另一位高级作者是瑞士苏黎世联邦理工学院分子健康科学研究所的代谢疾病教授Markus Stoffel博士。该研究的主要作者是澳大利亚阿德莱德大学的内分泌学家和临床研究员Mahesh Umapathysivam博士（曾是Gloyn的学员）以及意大利帕尔马大学医学和外科副教授Elisa Araldi博士（曾是Stoffel的学员）。
"当我在糖尿病诊所治疗患者时，我看到这些基于GLP-1的药物在患者间的反应差异很大，临床上很难预测这种反应，"Umapathysivam说。"这是第一步，能够利用某人的基因构成来帮助我们改进决策过程。"
该研究是首次对GLP-1抵抗进行深入调查，但研究人员尚未确定其机制。
"这是个价值百万美元的问题，"Gloyn说。"我们已经排除了所有我们认为可能导致GLP-1抵抗的可能性。无论我们做了什么，都无法准确确定他们产生抵抗的原因。"
意外的抵抗
研究人员重点关注了两种基因变异，它们使一种名为PAM（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）的酶功能受损，这种酶独特地能够激活包括GLP-1在内的体内多种激素。
"PAM是一种真正引人入胜的酶，因为它是唯一能够进行称为酰胺化的化学过程的酶，这可以增加生物活性肽的半衰期或效力，"Gloyn说。
"我们原本认为，如果你的这种酶有问题，那么你生物学的多个方面都不会正常运作。"
事实上，已知PAM变异在糖尿病患者中更为常见；Gloyn曾证明它们会损害胰腺的胰岛素释放。研究人员想知道这种基因缺陷是否也会影响GLP-1，这是一种肠道激素，在餐后通过刺激胰岛素释放、减缓胃排空和减少食欲在血糖控制中起重要作用。GLP-1受体激动剂药物通过模拟这种激素发挥作用。
他们招募了携带和不携带一种名为p.S539W的PAM变异的成年参与者，让他们饮用含糖溶液，并在接下来的四小时内每五分钟测量一次血液。（他们研究了没有糖尿病的参与者，因为糖尿病会引入更多混杂变量。）
研究人员怀疑携带PAM变异的人血液中GLP-1水平会较低，可能是因为未酰胺化形式不太稳定。
"我们实际看到的是他们GLP-1水平升高了，"Gloyn说。"这与我们预期的结果相反。"
"尽管携带PAM变异的人循环GLP-1水平较高，但我们没有发现更高生物活性的证据。他们并没有更快地降低血糖水平。需要更多的GLP-1才能产生相同的生物效应，这意味着他们对GLP-1产生了抵抗。"
寻求确认
这些结果如此出人意料，Gloyn的团队花了接下来的几年时间来确认它们。
"我们无法理解这一点，这就是为什么我们尽可能从多个角度进行研究，看看这是否是一个真正可靠的观察结果，"她说。
他们与苏黎世的研究人员合作，后者正在研究PAM基因被敲除的小鼠模型。这些小鼠也表现出GLP-1抵抗的迹象：升高的GLP-1水平无法帮助调节血糖。
GLP-1（及其模拟药物）的一个关键功能是减缓食物通过胃部的速度，即胃排空，这有助于血糖调节和减重。研究人员发现，缺乏PAM基因的小鼠胃排空速度更快。用GLP-1受体激动剂治疗这些小鼠并不能减缓它们的胃排空。
他们还观察到，这些小鼠的胰腺和肠道对GLP-1的反应减弱，表明存在GLP-1抵抗，但这些组织中GLP-1受体的表达没有变化。
与哥本哈根的研究人员合作，他们证明PAM缺陷不会改变GLP-1受体与GLP-1结合的能力，也不会改变激素通过受体信号传导的方式。这表明GLP-1抵抗是在更下游产生的。
效果各异
为了了解GLP-1抵抗是否转化为治疗差异，研究人员分析了多项针对糖尿病患者的GLP-1受体激动剂临床试验的数据。在对三项试验（共1,119名参与者）的荟萃分析中，携带PAM变异的人对药物的反应较差，在降低HbA1c（衡量平均血糖水平的指标）方面不太成功。在治疗六个月后，约四分之一的非携带者达到了推荐的HbA1c目标，而携带p.S539W变异的参与者中只有11.5%，携带p.D563G变异的参与者中只有18.5%。
携带这些变异的参与者对其他常见糖尿病治疗方法（包括磺脲类、二甲双胍和DPP-4抑制剂）的反应没有差异。
"真正引人注目的是，我们看到你是否携带变异对其他类型糖尿病药物的反应没有影响，"Gloyn说。"我们可以清楚地看到，这特定于通过GLP-1受体药理学起作用的药物。"
在另外两项由制药公司资助的临床试验中（由于方法学差异未包括在荟萃分析中），携带者和非携带者的药物反应相似。Gloyn说，这些试验使用了长效GLP-1受体激动剂，可能有助于克服GLP-1抵抗。
复杂的谜题
Gloyn的团队在近10年前首次观察到GLP-1抵抗，当时GLP-1受体激动剂作为减肥药物尚未引起广泛关注。Gloyn说，分析的临床试验中只有两项提供了体重数据，显示携带和不携带PAM变异的人在减重方面没有差异，但数据太少，无法得出结论。
可能存在大量关于遗传学如何影响GLP-1受体激动剂各种反应（包括减重）的临床试验数据，尽管这些数据很难获取。
"制药公司收集参与者的遗传数据是很常见的，"她说。"对于较新的GLP-1药物，查看是否存在像PAM中的变异这样的基因变异，可以解释对药物反应不佳的原因，这将很有用。"
目前，导致GLP-1抵抗的机制仍未解决，但Gloyn说，它可能很复杂且多因素。她将这一现象比作胰岛素抵抗，后者在发现数十年后仍未被完全理解。尽管如此，科学家们已经找到了治疗胰岛素抵抗的方法。
"有一整类药物是胰岛素增敏剂，因此也许我们可以开发出允许人们对GLP-1敏感化的药物，或者找到避免GLP-1抵抗的GLP-1制剂，比如长效版本，"她说。
牛津大学、邓迪大学、哥本哈根大学、不列颠哥伦比亚大学、丘吉尔医院、纽卡斯尔大学、巴斯大学和埃克塞特大学的研究人员也为这项工作做出了贡献。
该研究获得了惠康基金会、医学研究委员会、欧盟地平线2020计划、美国国立卫生研究院（资助号U01-DK105535、U01-DK085545和UM-1DK126185）、英国国家健康研究所牛津生物医学研究中心、加拿大卫生研究院、诺和诺德基金会、勃林格殷格翰和澳大利亚糖尿病协会的资助。
来源：
斯坦福医学院
参考文献：
Umapathysivam, M. M., et al. (2026). Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine. DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.
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