超过四分之一的2型糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂，但根据斯坦福医学院科学家及其合作者的一项新研究，这些流行的糖尿病药物对携带某些基因变异的人群可能效果不佳。
这些基因变异在普通人群中约有10%的人携带，会导致一种令人惊讶且仍神秘的现象，研究人员称之为GLP-1抗药性。在这种情况下，帮助调节血糖的激素GLP-1（胰高血糖素样肽-1）水平较高，但生物活性较低。
目前尚不清楚这些变异是否会影响Ozempic和Wegovy等药物的减肥效果，这些药物越来越多地被用于治疗肥胖症。通常，用于减肥的剂量高于用于糖尿病治疗的剂量。
这项于4月10日发表在《基因组医学》杂志上的新研究重点关注血糖调节。这是为期十年的国际合作项目，涉及人体和小鼠实验以及糖尿病药物试验数据分析。
"在一些试验中，我们发现携带这些基因变异的个体在经过六个月治疗后，无法有效降低血糖水平，"该研究的高级作者之一、斯坦福医学院儿科学和遗传学教授安娜·格洛因博士表示。此时，医生很可能会改变患者的用药方案。提前了解哪些人可能产生反应，将帮助患者更快地获得正确的药物治疗——这是迈向精准医疗的一步，格洛因说。
另一位高级作者是瑞士苏黎世联邦理工学院分子健康科学研究所的代谢疾病教授马库斯·斯托费尔博士。该研究的主要作者包括：澳大利亚阿德莱德大学的内分泌学家和临床研究员马赫什·乌马帕蒂希瓦姆，他曾是格洛因的学员；以及意大利帕尔马大学医学和外科副教授埃莉萨·阿拉尔迪，她曾是斯托费尔的学员。
"当我治疗糖尿病门诊患者时，我看到这些基于GLP-1的药物反应差异巨大，临床上很难预测这种反应，"乌马帕蒂希瓦姆说。"这是第一步，能够利用某人的基因构成来帮助我们改进决策过程。"
该研究是GLP-1抗药性的首次深入调查，但研究人员尚未确定其机制。
"这是个价值百万美元的问题，"格洛因说。"我们已经排除了所有我们认为可能导致GLP-1抗药性的可能性。无论我们做了什么，都无法精确确定他们为什么会产生抗药性。"
意想不到的抗药性
研究人员专注于两种基因变异，它们削弱了一种名为PAM（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）的酶，该酶具有独特能力，可以激活体内包括GLP-1在内的多种激素。
"PAM是一种真正令人着迷的酶，因为它是唯一能够进行酰胺化化学过程的酶，这可以增加生物活性肽的半衰期或效力，"格洛因说。
"我们原本认为，如果你的这种酶有问题，你的生物学多个方面都会无法正常工作。"
事实上，PAM变异在糖尿病患者中更为常见；格洛因曾证明这些变异会损害胰腺的胰岛素释放。研究人员想知道这种基因缺陷是否也会影响GLP-1，这是一种肠道激素，在餐后通过刺激胰岛素释放、减缓胃排空和减少食欲来帮助控制血糖。GLP-1受体激动剂药物通过模拟这种激素起作用。
他们招募了携带和不携带一种名为p.S539W的PAM变异的成年参与者，让他们饮用含糖溶液，并在接下来的四小时内每五分钟测量一次血液。（他们研究了没有糖尿病的参与者，因为这种疾病会引入更多混杂变量。）
研究人员怀疑，携带PAM变异的人血液中GLP-1水平会较低，可能是因为未酰胺化形式不太稳定。
"我们实际上看到的是他们体内的GLP-1水平增加了，"格洛因说。"这与我们想象的结果完全相反。"
"尽管携带PAM变异的人体内循环GLP-1水平较高，但我们没有看到更高生物活性的证据。他们并没有更快地降低血糖水平。需要更多的GLP-1才能产生相同的生物效应，这意味着他们对GLP-1产生了抗药性。"
寻求确认
这些结果令人惊讶，格洛因团队花了接下来的几年时间来确认它们。
"我们无法理解这一点，这就是为什么我们尝试了各种不同的方法来看这是否是一个非常可靠的现象，"她说。
他们与苏黎世的研究人员合作，研究了PAM基因被敲除的小鼠模型。这些小鼠也表现出GLP-1抗药性的迹象：升高的GLP-1水平并未帮助调节血糖。
GLP-1（以及模拟它的药物）的一个关键功能是减缓食物通过胃部的过程，即胃排空，这有助于血糖调节和减肥。研究人员发现，缺乏PAM基因的小鼠胃排空速度更快。用GLP-1受体激动剂治疗这些小鼠并不能减缓它们的胃排空。
他们还观察到这些小鼠的胰腺和肠道对GLP-1的反应减弱，表明存在GLP-1抗药性，但这些组织中GLP-1受体的表达没有变化。
与哥本哈根的研究人员合作，他们表明PAM缺陷不会改变GLP-1受体结合GLP-1的能力，也不会改变激素通过受体发出信号的方式。这表明GLP-1抗药性出现在更下游的位置。
结果可能各不相同
为了确定GLP-1抗药性是否转化为治疗差异，研究人员分析了多项针对糖尿病患者的GLP-1受体激动剂临床试验数据。在对三项试验的荟萃分析中，共有1,119名参与者，携带PAM变异的参与者对药物反应较差，降低HbA1c（平均血糖水平的衡量标准）的效果也较差。大约四分之一的非携带者在六个月治疗后达到了推荐的HbA1c目标，而携带p.S539W变异的参与者中这一比例为11.5%，携带p.D563G变异的参与者中为18.5%。
携带这些变异的参与者对其他常见糖尿病治疗方法（包括磺脲类、二甲双胍和DPP-4抑制剂）的反应没有差异。
"真正引人注目的是，我们发现这些变异对其他类型糖尿病药物的反应没有任何影响，"格洛因说。"我们可以非常清楚地看到，这仅限于通过GLP-1受体药理学起作用的药物。"
格洛因表示，在另外两项由制药公司资助的临床试验中，由于方法学差异未被纳入荟萃分析，携带者和非携带者的药物反应相似。这些试验使用了长效GLP-1受体激动剂，可能有助于对抗GLP-1抗药性。
复杂的谜题
格洛因团队在GLP-1受体激动剂作为减肥药物引起广泛关注之前的近十年前就首次观察到了GLP-1抗药性。格洛因表示，该研究分析的两项临床试验仅提供了体重数据，显示携带和不携带PAM变异的参与者在体重减轻方面没有差异，但数据有限，无法得出结论。
格洛因表示，很可能存在大量关于基因如何影响GLP-1受体激动剂各种反应（包括减肥）的临床试验数据，尽管这些数据很难获取。
"制药公司通常会收集参与者的遗传数据，"她说。"对于较新的GLP-1药物，研究是否存在像PAM中的变异这样的基因变异，可以解释对药物反应不佳的患者，这将很有用。"
格洛因表示，目前驱动GLP-1抗药性的机制仍未解决，但可能很复杂且是多因素的。她将这种现象比作胰岛素抗药性，后者在发现几十年后仍未被完全理解。然而，科学家们已经找到了治疗胰岛素抗药性的方法。
"有一整类药物是胰岛素增敏剂，因此我们或许可以开发出能让人们对GLP-1产生敏感的药物，或者找到避免GLP-1抗药性的GLP-1配方，比如长效版本，"她说。
来自牛津大学、邓迪大学、哥本哈根大学、不列颠哥伦比亚大学、丘吉尔医院、纽卡斯尔大学、巴斯大学和埃克塞特大学的研究人员也为这项工作做出了贡献。
该研究获得了惠康基金会、医学研究委员会、欧盟地平线2020计划、美国国立卫生研究院（资助号U01-DK105535、U01-DK085545和UM-1DK126185）、英国国家健康研究所牛津生物医学研究中心、加拿大卫生研究院、诺和诺德基金会、勃林格殷格翰公司和澳大利亚糖尿病协会的资助。
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