长期以来，关于HIV的一种观点一直影响着科学家对这种病毒的认识。几十年来，研究人员将病毒描述为隐藏在"潜伏库"中，即一群在治疗期间保持沉默的受感染细胞。如今，新研究挑战了这一观点，揭示了体内更为活跃和复杂的图景。
对于人类免疫缺陷病毒感染者而言，抗逆转录病毒治疗已经改变了这种疾病的进程。这些药物阻止病毒复制新副本，从而预防疾病并减少传播。然而，即使经过治疗，HIV也不会完全消失。
"认为HIV储库完全处于潜伏状态的观点实际上是一种误导性描述，因为一些储库细胞仍然相当活跃，"格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)高级研究员Nadia Roan博士说。"尽管抗逆转录病毒治疗阻止了完整HIV病毒的产生，但一些受感染细胞仍在持续产生病毒产物。"
尽管这种活动较为微妙，但可能产生实际影响。病毒片段残留在体内，可能导致慢性炎症。随着时间的推移，这种炎症可能导致器官损伤并增加心脏病风险。这也意味着如果停止治疗，病毒可能会迅速反弹。
[图片说明：HIV-seq增加了对HIV RNA+细胞的检测，且不影响宿主转录组。(来源：Nature Communications)]
HIV内部的隐藏活动层
多年来，科学家们已经知道HIV通过受感染的免疫细胞在体内持续存在。这些细胞即使在接受治疗的情况下也能存活数十年。长期以来的观点是，这些细胞中的大多数完全处于非活跃状态。
这项新研究表明，这种观点并不完整。其中一些储库细胞并非沉默。相反，它们继续产生病毒RNA片段，即使在治疗抑制了完整的病毒复制时也是如此。
这一发现有助于解释为何HIV能够如此迅速地复发。它也解释了为何许多患者尽管接受了有效治疗，仍然会出现免疫系统激活。
理解这些活跃细胞一直很困难。它们非常稀少且难以检测。传统方法经常遗漏它们，使科学家只能获得储库的部分视图。
寻找难以捉摸细胞的新工具
为了解决这个问题，研究人员开发了一种名为HIV-seq的新方法。该工具基于单细胞RNA测序技术，使科学家能够研究单个细胞中的基因活性。
标准测序方法依赖于特定的RNA特征。许多HIV RNA片段不符合这些标准，导致受感染细胞被漏检。
[图片说明：来自病毒血症感染者的HIV RNA+细胞主要是Tem细胞，并表现出细胞溶解和细胞激活的转录特征。(来源：Nature Communications)]
"当将单细胞RNA测序应用于接受治疗患者的血液样本时，通常每人只能检测到一两个这样的细胞，"Roan实验室的科学家Julie Frouard博士说。"这不足以进行有意义的分析。"
HIV-seq旨在弥补这一差距。它使用能够识别HIV基因组多个区域的靶向引物。这使得该方法能够捕获旧工具遗漏的病毒RNA片段。
"将HIV-seq与标准方法直接对比，我们回收并分析了更多的HIV感染细胞，以及这些感染细胞中更高数量的HIV RNA，"旧金山退伍军人事务医疗中心的医师科学家Steven Yukl博士说。"现在，我们首次能够有意义地表征那些通过抗逆转录病毒治疗抑制HIV的患者的这些细胞。"
改进效果显著。在未接受治疗的患者中，该方法从四名个体中识别出1000多个感染细胞。在接受治疗的患者中，它从三名个体中检测到25个细胞。虽然仍然稀少，但这些细胞现在以前所未有的方式变得可见。
两种截然不同的HIV感染细胞类型
通过这一更清晰的视角，科学家发现HIV感染细胞根据治疗状态表现出非常不同的行为。
在尚未开始治疗的人群中，感染细胞表现出强烈的炎症和攻击性特征。这些细胞表达了与杀死其他细胞相关的蛋白质。它们还具有较低水平的通常能抑制HIV的基因。
"总的来说，我可以说这些细胞相当具有炎症性，或者说'火热'，"Roan说。
[图片说明：来自抗逆转录病毒治疗抑制感染者的大多数HIV RNA+细胞表现出干细胞样而非细胞毒性特征。(来源：Nature Communications)]
这些细胞似乎为病毒生产做好了准备。它们支持活跃的感染和病毒的快速传播。
相比之下，来自接受治疗人群的感染细胞看起来非常不同。它们更为安静，炎症性较低。它们缺乏未治疗感染中观察到的攻击性特征。
相反，这些细胞表现出长期存活的迹象。它们表达了帮助它们避免细胞死亡并持续存活数年的基因。其中一些基因已经是正在进行的临床研究的目标。
"这一点值得注意，因为目前正在进行一项临床试验，测试一种药物，该药物针对HIV可能用于优先促进其宿主细胞存活的通路，"Yukl说。"我们的数据为该研究提供了进一步支持。"
HIV如何适应生存
该研究揭示了一个显著的策略转变。在未接受治疗时，HIV在活跃、炎症性的细胞中茁壮成长。这些细胞有助于病毒快速传播。
在接受治疗的情况下，病毒会适应。它留在那些设计为存活的细胞内。这些细胞分裂缓慢，避免被免疫系统检测到。
研究人员还发现，这些长寿细胞表达的蛋白质既能抑制HIV产生，又能抑制免疫反应。这可能帮助它们隐藏多年，甚至数十年。
[图片说明：来自病毒血症感染者的HIV RNA+细胞表现出促炎性和抗病毒状态，而来自抗逆转录病毒治疗抑制感染者的细胞则表现出有利于衰老和HIV限制的特性。(来源：Nature Communications)]
与稳定细胞生长相关的其他蛋白质水平也升高。这表明病毒可能利用人体自身的生存通路来维持其存在。
"我们已经在新发现的基础上进行工作，在各种实验室模型中测试是否可以通过靶向这些促生存通路来阻止HIV储库细胞增殖，"Roan说。"我们希望这只是通过HIV-seq可能发现的一切的开始。"
对HIV持续存在的新理解
这些发现有助于解释一个长期存在的谜题。当患者停止治疗时，病毒通常会在几周内复发。科学家曾认为这种反弹主要来自苏醒的沉默细胞。
新证据表明活跃的储库细胞也可能发挥作用。这些细胞已经在生产病毒物质，这可能使病毒能够更快地重新启动。
该研究还阐明了接受治疗患者的慢性炎症。即使低水平的病毒活动也能使免疫系统保持警惕。随着时间的推移，这可能导致严重的健康问题。
通过识别这些活跃细胞，研究人员现在对未来疗法有了更清晰的目标。科学家不仅可以关注沉默细胞，还可以研究活跃储库。
研究的实际意义
这项研究可能会重塑科学家处理HIV治疗和治愈策略的方式。通过揭示一些储库细胞保持活跃，它为直接靶向这些细胞开辟了新途径。可以开发疗法来阻断病毒片段的产生或消除继续产生它们的细胞。
在这些细胞中发现的生存通路也提供了新的药物靶点。如果科学家能够破坏这些通路，他们可能能够减少允许HIV持续存在的长寿储库。这可以帮助延迟甚至防止停止治疗时的病毒反弹。
对患者而言，这项工作可能导致减少慢性炎症及其长期健康影响的治疗方法。降低炎症可能意味着心脏病和器官损伤的风险降低。
对于更广泛的科学界，HIV-seq提供了一个强大的新工具。它使研究人员能够以更高的精度研究罕见的感染细胞。这可能导致对HIV如何随时间行为以及它如何与免疫系统互动的更深入见解。
从长远来看，这些进展使研究人员更接近一个数十年来遥不可及的目标——HIV的真正治愈。
研究结果已在线发表在《自然通讯》(Nature Communications)期刊上。
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