多伦多西奈健康中心(Sinai Health)的研究人员通过小鼠研究发现，司美格鲁肽——这种流行减肥药物的活性成分，可模拟肠道激素GLP-1——能够直接作用于特定类型的肝细胞，改善器官功能，并且这种效果与体重减轻无关。这一发现挑战了长期以来关于GLP-1药物如何在肝脏中发挥作用的假设，并可能重塑医生治疗代谢性肝病的方式。
该研究由Lunenfeld-Tanenbaum研究所的高级研究员Daniel Drucker医学博士领导，研究团队在《Cell Metabolism》杂志上发表了他们的发现，论文标题为《司美格鲁肽的减重独立肝脏保护作用由肝内窦状内皮GLP-1受体调控》。
多年来，司美格鲁肽对肝脏的益处一直令科学家们困惑。"胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 药物通过依赖和不依赖体重减轻的双重作用改善代谢性肝病，"作者写道。已知该药物可降低血糖并促进减肥，但患者的肝脏改善方式仅凭这些效果无法解释。正如作者进一步指出的，"GLP-1药物的治疗范围已超越血糖控制和减肥，在患有动脉粥样硬化性心脏病、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)、外周动脉疾病、糖尿病肾病、膝骨关节炎和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的人群中显示出益处。"然而，研究团队进一步指出，"GLP-1药物改善器官功能障碍的机制仍未完全理解。"
Drucker自1980年代以来一直站在GLP-1研究的前沿，他的开创性发现为GLP-1药物的开发奠定了基础。在彻底改变2型糖尿病和肥胖症治疗后，司美格鲁肽和其他GLP-1药物已被批准用于其他疾病，包括MASH（代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎）。MASH是脂肪肝疾病的一种严重形式，脂肪堆积、炎症和组织瘢痕化可导致肝硬化和肝衰竭。它影响约25%的加拿大成年人，由于与肥胖和2型糖尿病密切相关，治疗通常包括减轻体重的生活方式干预。"司美格鲁肽获批用于MASH突显了理解GLP-1作用肝保护机制的重要性，"研究者指出。
Drucker及其同事现在发现，司美格鲁肽直接作用于肝脏，以独立于体重减轻的方式减少炎症和瘢痕并改善器官功能。他们的发现推翻了该领域长期以来认为肝细胞不携带司美格鲁肽结合受体的假设，这意味着该药物原本被认为没有直接作用于肝脏的途径。
博士后研究员Maria Gonzalez-Rellan博士主导了这项工作，该研究结合了复杂的MASH小鼠模型和对肝细胞的深入分子分析。她的工作确定了携带司美格鲁肽受体的两种细胞类型：肝窦内皮细胞(LSECs)和免疫T细胞。尽管LSECs仅占肝脏细胞体积的约3%，但它们被证明是司美格鲁肽肝脏益处的关键驱动因素。
LSECs排列在肝脏最小的血管中，布满孔隙，使它们能够作为分子筛，过滤肝脏和血液之间通过的物质。Gonzalez-Rellan证明，即使在缺乏控制食欲的脑受体的小鼠中，司美格鲁肽也能逆转MASH，这表明肝脏益处并不需要体重减轻。"出人意料的是，司美格鲁肽通过作用于Glp1r+肝窦内皮细胞(LSECs)改善肝脏炎症、纤维化和免疫重塑，且独立于体重(BW)变化，"研究团队报告称。"...我们利用了一种独特的GLP-1R缺陷模型，Glp1rWnt1-/-小鼠，它们对GLP-1RA诱导的体重减轻具有抵抗力。值得注意的是，即使在没有减重的情况下，司美格鲁肽也显著改善了肝脏脂肪变性、纤维化和免疫重塑。"
在进一步的测试中，缺乏LSEC受体的小鼠即使减重20%，在服用司美格鲁肽后也没有显示出肝脏改善。对肝细胞类型的详细分子分析显示，司美格鲁肽改变了LSCEs中的基因活性，促使它们释放抗炎分子，作用于更广泛的肝脏环境，将其推向更接近健康、无疾病状态。"总之，使用MASH小鼠模型的数据揭示了一个内皮细胞特异性、减重独立、司美格鲁肽调控、GLP-1R依赖的肝内网络，用于改善肝脏健康，"科学家们表示。
"事实证明，负责这些益处的受体位于一种非常特殊的肝细胞群体中，"Drucker评论道，他也是多伦多大学的医学教授。"这个受体调控分子的产生，这些分子与多种不同类型的肝细胞'交谈'，以平息代谢疾病中的炎症环境，这是问题所在。"
这些发现具有实际意义。GLP-1药物已被广泛处方，但其在体内的作用机制，除了抑制食欲和控制血糖外，仍未完全理解。知道司美格鲁肽能独立于体重减轻改善肝脏健康可能会影响处方决策。"我们在临床试验中看到，减重很少的患者与减重很多的患者一样，肝脏炎症、瘢痕和酶水平都有相同的降低。现在我们知道原因了，"Drucker指出。在他们的论文中，研究团队总结道："因此，司美格鲁肽产生广泛的肝脏蛋白质组重塑，使代谢稳态得以恢复，并抑制纤维化和炎症程序。单细胞转录变化、整体组织蛋白质组学和生物标志物特征之间的高度一致性，突显了GLP-1R介导的肝脏重编程的广度。"
Drucker建议，医生可能会选择较低剂量，以避免与需要显著减重的较高剂量相关的副作用，这可能也会降低患者的成本。他补充说："我们并不是说减重不重要，因为当患者减重时，许多事情都会改善。但我们现在知道，体重不应该是成功的唯一衡量标准，因为无论患者是否减重，GLP-1药物都会改善肝脏健康。"
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