旧金山讯——一项小型初步研究表明，对于接受过大量前期治疗的晚期/转移性胰腺癌患者，新型KRAS G12D抑制剂实现了近80%的疾病控制率。
早期研究数据显示，在41名可评估患者中，有15名达到客观缓解，32名实现疾病稳定，使用INCB161734的II期推荐剂量（RP2剂量）时疾病控制率（DCR）达78%。所有患者均接受过两线或更多前期治疗。
加州大学洛杉矶分校医疗中心的Zev Wainberg医学博士在美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会上报告称，RP2剂量总体耐受性良好，剂量中断或减量情况较少，仅两名患者因治疗相关不良事件（TRAE）终止用药。正在进行的试验扩展阶段初步数据还表明，INCB161734与化疗联合使用具有良好的安全性特征。
Wainberg表示："该药物的大部分毒性反应属于胃肠道相关，且多为1级，治疗过程中会逐渐改善。胰腺癌患者使用该全剂量与化疗联合的安全性数据表明方案可行，且未降低化疗剂量强度，同时该药物实现了深度分子学缓解。令人鼓舞的临床疗效支持启动III期试验。"
这项III期试验将针对未经治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，评估化疗联合INCB161734或安慰剂的疗效。Wainberg补充道，目前还在考虑开展多项该药物联合治疗的临床试验。
加州大学旧金山分校的Andrew H. Ko医学博士作为特邀讨论者指出，该试验结果结合其他近期研究，表明"我们正处在胰腺癌治疗可能迎来变革性突破的临界点，多种新型RAS抑制剂的开发正取得进展"。
Ko承认自己可能"言过其实或过于乐观"，并补充道："我深知在胰腺癌领域这样做不明智。"他继续分析称，INCB161734 RP2剂量37%的缓解率，超过了NAPOLI-1随机试验中二线标准化疗17%的缓解率。关于无进展生存期、总生存期等关键肿瘤学结局的未公布数据，将更全面揭示该靶向药物在晚期PDAC中的潜力。
Ko强调，该药物的毒性特征或许更具意义。其不良反应主要表现为胃肠道和全身性症状，与现有泛RAS抑制剂（如皮疹和口腔炎）的不良反应谱不同，这可能反映了INCB161734对G12D等位基因的特异性。
"值得注意的是，近半数患者需要中断研究药物或化疗，"Ko指出，"虽然这并非不可逾越的障碍，但凸显了将RAS抑制剂与化疗联用时可能面临的实际挑战和毒性叠加问题。"
随着学界认识到RAS并非不可成药的突变，抑制剂研发已蓬勃发展。当前研究沿着两条路径推进：非选择性（泛）抑制剂和等位基因特异性抑制剂。Wainberg说明，INCB161734靶向KRAS G12D，对野生型KRAS的选择性高出80倍。I期试验初步结果显示，该药物在KRAS G12D晚期/转移性实体瘤患者中安全性可控。
该试验的PDAC部分评估了INCB161734的多个剂量，随后对600毫克和1,200毫克进行随机评估。在独立评估中，相同两个剂量与化疗联用，最终确定RP2剂量与化疗在剂量扩展阶段的方案。
单药治疗阶段的主要终点是安全性和耐受性，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）是关键次要终点。
总体而言，61名患者接受了单药INCB161734治疗，44名患者接受了该KRAS抑制剂联合两种标准化疗方案之一。
单药治疗安全性数据显示，54-59%的患者出现恶心、呕吐和/或腹泻，但仅两名患者严重程度达到3级及以上。
疗效分析表明，大多数患者的缓解具有持续性（16周以上）。
在报告后的讨论环节，Wainberg表示："我完全赞同Ko博士的观点，我们正处在将这些药物推向临床应用的关键时刻，这应是当前优先事项。"
一位线上观众询问泛KRAS抑制剂与等位基因特异性抑制剂的序贯使用潜力。
"未来数年我们将致力于解决这个问题——等位基因特异性抑制剂与泛KRAS抑制剂的选择，"Wainberg回应道，"科学上两种方向均有合理依据。这需要长时间探索，但能攻克此难题令人振奋。我同意Ko博士的观点，这可能是胰腺癌领域近年来最激动人心的突破。"
该研究由Incyte公司资助，一名合著者系该公司员工。
Wainberg披露与Alligator Bioscience、Amgen等多家药企存在合作关系。Ko披露与Aptitude Health、JHM Life Sciences等机构存在合作关系。
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