一项发表在《细胞》杂志上的研究发现，一种新型药物疗法通过降低抗氧化剂水平来帮助杀死胰腺癌细胞。
普遍认为提升体内抗氧化剂水平有助于抑制癌症，但新研究表明这恰恰是患者最不该采取的措施。每个细胞都会产生氧化剂和抗氧化剂，健康细胞能将二者维持在精确平衡状态。
然而，增殖的癌细胞呈现特殊情形：恶性细胞在产生更多氧化剂的同时会合成更多抗氧化剂，以此抵消氧化水平升高的影响。若不相应增加抗氧化剂，恶性细胞会因过度氧化而开始死亡。
“这正是我们希望癌细胞发生的——自我焚毁，”实验负责人克里斯汀·乔（Christine Chio）表示，“我们实验室正在测试的治疗原理是：通过提高癌细胞的氧化水平，能否促使癌前细胞和恶性细胞死亡。”
研究指出，当细胞检测到过度氧化时会自我毁灭，而降低抗氧化剂水平是增加癌细胞氧化的有效途径之一。研究人员致力于在不损伤健康细胞的前提下找到最佳实施方法。
该研究聚焦于NRF2蛋白——被描述为氧化还原稳态的“主调控因子”。当NRF2活跃时，细胞会合成谷胱甘肽，这表明应降低或完全阻断NRF2活性。
但研究人员认为这不可行，因为NRF2作为转录因子极难通过药物靶向，且参与其他重要生理过程。
“无论如何你都不该彻底消除它，”乔解释道，“除促进谷胱甘肽生成外，NRF2还调控数百个不同基因。”
在实验室培养的胰腺细胞实验及胰腺癌动物模型测试中，研究人员发现全新策略。通过使用包含胰腺癌患者和健康胰腺细胞样本的类器官球体模型，他们观察到完全消除NRF2后的变化。
实验在正常、癌前及恶性胰腺类器官中进行：癌前类器官携带KRAS基因突变，恶性类器官除该突变外，还存在使肿瘤抑制基因p53失活的突变。
研究结果显示，消除NRF2后，蛋白质合成过程对氧化剂与抗氧化剂平衡波动变得极度敏感；但在正常胰腺细胞中，蛋白质合成未受影响。
“看到这一现象时我们非常振奋，”乔说，“这意味着若能找到降低抗氧化剂的方法，蛋白质合成仅会在癌前和恶性细胞中受干扰，这可能成为强大的治疗策略。”
该现象被称为“合成致死性”，指同时影响健康与病变细胞的条件仅对病变细胞产生致死效应。研究期间，研究人员向胰腺癌小鼠模型施用了两种药物：AKT抑制剂和BSO。
AKT抑制剂旨在阻断蛋白质合成的翻译起始过程，而BSO抑制谷胱甘肽合成。此前单独使用AKT抑制剂在小鼠模型和患者中仅产生有限的生存获益。
因此，研究人员尝试将其与其他药物联用，以生物化学方式模拟NRF2被消除或水平降低的效果。
“我们希望与BSO联用能产生协同效应以提升疗效，”乔表示，“胰腺类器官系统在此发挥了关键价值。我们验证了这一思路，证实该方法具有合成致死性——它未增强AKT抑制剂的杀伤力，但这种协同效应在正常胰腺细胞环境中不存在。”
研究成果表明该组合在胰腺癌小鼠模型中存在协同效应，降低癌细胞抗氧化剂水平可杀死更多癌细胞。不过作者强调，他们正通过组合不同翻译抑制剂与抗氧化合成抑制剂来优化治疗方案。
项目首席研究员大卫·图维森（David Tuveson）医学博士指出：“胰腺癌将NRF2视为助长恶性行为的‘帮凶’之一，但此前细节尚不明确。通过开发类器官模型，克里斯汀、冷泉港实验室（CSHL）蛋白质组学专家达里尔·帕平（Darryl Pappin）及其合作者深入探究了NRF2的基础生物学，揭示其分子机制，从而为患者提出新的治疗方案。我们计划将克里斯汀的研究成果尽快推进至早期临床试验阶段。”
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