纽约大学朗格尼健康中心/纽约大学格罗斯曼医学院的一项新研究表明，通过基因工程使小鼠无法合成半胱氨酸，并喂食不含半胱氨酸的饮食，可以在一周内使小鼠体重减少30%。
该研究于5月21日在线发表在《自然》杂志上，发现半胱氨酸的缺乏会破坏哺乳动物细胞将食物转化为能量的正常代谢途径，迫使这些动物迅速燃烧脂肪储备以满足能量需求。
由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的这项研究揭示了细胞如何处理碳水化合物和脂肪（代谢）的关键细节，以及半胱氨酸缺乏如何影响组织。实验表明，降低半胱氨酸水平会导致辅酶A（CoA）水平下降，从而使将碳水化合物和脂肪转化为能量的机制变得低效。
尽管辅酶A参与了超过100种中间代谢反应，并作为体内4%酶的辅助因子，但科学家此前无法直接研究其功能。这是因为辅酶A合成缺陷的小鼠通常活不过三周。当前的研究首次详细描述了辅酶A如何在成年小鼠中塑造代谢。
“我们的惊人发现揭示了低半胱氨酸水平通过激活一系列相互关联的生物途径触发了我们研究中的小鼠快速脂肪损失，”共同资深研究作者、纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学系Julie Wilson Anderson教授Evgeny Nudler博士说，他也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。“虽然在临床上推动减肥仍然是未来的一个关键任务，但我们目前最兴奋的是这项研究揭示的代谢基本方面。”Nudler博士补充道。
作者警告说，这一发现并不立即建议一种新的减肥方法，因为半胱氨酸几乎存在于所有食物中。实现真正的无半胱氨酸饮食需要患者摄入一种特别配制的溶液，这对大多数人来说都是具有挑战性的。此外，由于半胱氨酸参与了许多细胞通路，消除它——例如通过抑制半胱氨酸生成的药物——可能会使器官更容易受到日常毒素的影响，包括药物。
尽管如此，研究作者表示，值得考虑的是，水果、蔬菜和豆类中的半胱氨酸及其前体含硫氨基酸甲硫氨酸的含量远低于红肉。虽然早期的研究已经将低硫氨基酸摄入与健康益处联系起来，但这项研究澄清了这些益处是由于半胱氨酸缺乏，而不是甲硫氨酸限制。
“鉴于我们在小鼠中实现最大半胱氨酸剥夺减肥依赖于饮食和基因删除，我们现在可以恢复特定细胞或组织中的半胱氨酸生产，并确定每种在我们观察到的显著减肥中的作用，”共同资深作者Dan L. Littman博士说，他是纽约大学格罗斯曼医学院病理学系Helen L.和Martin S. Kimmel分子免疫学教授，细胞生物学系教授，也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。“我们希望在未来能够利用这一过程的一部分来诱导人类类似的减肥，但不需要完全去除半胱氨酸。”Littman博士补充道。
重叠机制
这是首次研究去除半胱氨酸或任何九种必需氨基酸（必须通过饮食获得并用于构建构成大多数身体酶、组织和信号分子的蛋白质）的效果。研究发现，从哺乳动物体内去除半胱氨酸导致的体重减轻远大于去除任何其他必需氨基酸。
具体而言，半胱氨酸缺乏破坏了氧化磷酸化，这是产生腺苷三磷酸（ATP）的主要过程，ATP是细胞的能量货币。氧化磷酸化已知高度依赖辅酶A。因此，糖衍生的中间分子（如丙酮酸、乳清酸、柠檬酸和α-酮戊二酸）不再被有效利用，而是通过尿液丢失。作为回应，身体转向储存的脂质（脂肪）来制造能量。
进一步，研究团队发现半胱氨酸限制同时激活了综合应激反应（ISR），这是一种在应激后恢复细胞平衡的信号网络，以及氧化应激反应（OSR），这是由于谷胱甘肽（身体的主要抗氧化剂）耗尽后活性氧物种（ROS）水平升高而触发的。ROS可以通过氧化（带走电子）并损害敏感的细胞部分，如DNA。
值得注意的是，这种ISR和OSR的同时激活——之前仅在癌细胞中观察到——在本研究中半胱氨酸限制组的小鼠正常组织中也观察到了，这两种应激反应相互加强。研究还显示，ISR和OSR独立于辅酶A耗竭增加应激激素GDF15的产生，这有助于食物厌恶和乙酰辅酶A羧化酶（脂质合成的关键酶）的降解。这进一步增加了研究小鼠的体重减轻，防止了它们脂肪储备的补充。
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