背景
昼夜节律长期存在于多种生物现象中，包括激素分泌和神经系统活动。在心脑血管事件中也观察到昼夜节律现象，如短暂性心肌缺血、心肌梗死（MI）、猝死和脑卒中[1]。
急性心肌梗死（AMI）是全球主要的死亡原因。心梗在清晨时段发生率显著高于其他时段。既往研究报道心肌梗死发生频率存在清晨高峰的昼夜节律[2]，表明昼夜变化在AMI发病中起重要作用。该作用通常归因于生理变化和生化参数导致的交感神经激活增强[3]。血压、血液纤溶活性、血小板聚集性、内皮功能和冠状动脉张力在每日周期中的变化可能增加心梗风险，尤其在清晨时段[4–9]。交感神经激活增强和止血功能变化可能导致动脉粥样硬化斑块破裂并引发血栓形成，自主神经系统活动也可能参与其中[3]。
不同地区和民族间心血管疾病谱的差异已被广泛认知[10–12]。AMI昼夜节律的地域和民族差异也有报道[10,11,13]。尽管多项研究证实急性冠脉综合征与昼夜节律的关联，但探究昼夜节律与冠状动脉受累在AMI发病中关系的研究较为有限[3]。因此，本研究旨在评估土耳其队列中ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者梗死部位（前壁 vs. 下壁）与胸痛发作时间的关系。
材料与方法
患者资料：
本回顾性研究纳入2002年4月至2007年1月间465例急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者（男性407例，平均年龄65±7岁）。535例患者中，70例AMI发病时间无法明确确定，故仅分析465例数据。其中72例（15%）接受溶栓治疗，430例（85%）接受直接经皮冠状动脉介入治疗（pPCI）。AMI的诊断和治疗依据《ST段抬高型心肌梗死患者管理ACC/AHA/ESC指南》[14]。比较不同梗死部位（前壁 vs. 下壁）患者的特征。研究遵循《赫尔辛基宣言》及优良临床实践（GCP）/国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南。AMI发病时间由主治医师根据患者自述确定，胸痛起始时间视为AMI开始时间，误差范围±30分钟。排除标准：无胸痛症状的AMI患者、无法准确回忆胸痛起始时间者、非ST段抬高型心梗及不稳定型心绞痛患者、冠状动脉旁路移植术后或任何侵入性心脏手术后发生AMI者、职业需轮班工作者。
ST段回落评估：
所有患者在直接PCI前及术后平均55±12分钟行12导联体表心电图检查（Hewlett Packard M 1700A，美国休斯顿）。在梗死区域3个连续导联中测量J点后60毫秒的ST段抬高总和（前壁：I、aVL、V1–V6导联；非前壁：II、III、aVF、V5–V6导联）。ST段回落程度在直接PCI术后平均55±12分钟评估，以PCI前心电图ST段抬高幅度的百分比表示。
超声心动图：
直接PCI前，患者取左侧卧位，使用EASOTE 2.5 Mhz探头（ESAOTE，意大利热那亚）行经胸超声心动图检查。
血液化学：
静脉血样本分别注入含K3 EDTA管和无抗凝剂管。所有样本经5000转/分钟离心15分钟后，血浆和血清样本储存在-80°C待检。AMI患者入院24小时内空腹抽血检测血脂谱。总血浆胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白[HDL]胆固醇浓度采用Olympus AU-2700全自动分析仪（Olympus，德国汉堡）的比色法测定。低密度脂蛋白[LDL]胆固醇水平通过Friedwald公式计算。
昼夜节律分析：
按24小时周期获取AMI发病的标准小时分布图。根据症状起始时间将患者分为4个6小时时段（00:00–06:00、06:00–12:00、12:00–18:00、18:00–24:00）。记录AMI发病时间、心电图定位、既往冠心病史（CAD）、年龄、冠心病危险因素（吸烟、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、冠心病家族史）、罪犯血管病变、男性比例、饮酒情况、婚姻状况、阿司匹林使用、β受体阻滞剂使用及就业状态。
统计分析：
采用SPSS 15.0统计软件包（SPSS Inc.，美国伊利诺伊州芝加哥）进行统计分析。使用单样本Kolmogorov-Smirnov检验和Levene检验确定变量分布特征及方差齐性。结果以均值±标准差、中位数和百分比表示。采用卡方检验、独立样本t检验和Mann-Whitney U检验比较组间差异。P<0.05视为差异有统计学意义。
结果
心肌梗死症状发作时间
前壁心肌梗死： 通过疼痛起始时间确定的急性前壁MI发病频率在4个时段中显示显著昼夜节律变化，呈双峰分布（下午和上午高峰）及06:00 PM至06:00 AM低谷（表4，图1）。119例患者（54.1%）MI发作于12:00 PM至06:00 PM；79例（36%）发作于06:00 AM至12:00 PM；13例（5.9%）发作于00:00 AM至06:00 AM；9例（4.1%）发作于06:00 PM至12:00 AM。06:00 AM至06:00 PM时段的MI发生率显著高于其他两个6小时时段（P<0.001）。该时段MI发生率是其余12小时平均频率的4.50倍。
下壁心肌梗死： 通过疼痛起始时间确定的急性下壁MI发病频率在4个时段中显示显著昼夜节律变化，呈双峰分布（午夜至06:00 AM和06:00 AM至中午高峰）及中午至午夜低谷（表4；图2）。85例患者（38.3%）MI发作于00:00 AM至06:00 AM；103例（46.5%）发作于06:00 AM至12:00 PM；24例（10.7%）发作于12:00 PM至06:00 PM；11例（4.5%）发作于06:00 PM至12:00 AM。00:00 AM至12:00 PM时段的MI发生率显著高于其他两个6小时时段（P<0.001）。午夜至中午时段MI发生率是其余12小时平均频率的4.25倍。
讨论
本研究显示土耳其队列中急性前壁MI与下壁MI的昼夜节律周期存在差异。与其他时段相比，前壁MI在中午至18:00时段更常见，而下壁MI在午夜至中午时段更常见。
关于AMI发作昼夜节律的研究表明，清晨发病高峰与其他已知的昼夜节律相关[2,5,15]。一个明显解释是觉醒后身体和精神压力增加。觉醒后交感神经活动增强，血浆儿茶酚胺和皮质醇水平、心率、血压、冠状动脉张力和血小板聚集性均上升[7,16,17]。傍晚高峰的原因则较不明确，可能反映因工作时间延迟导致的昼夜节律改变，或部分人群属于"夜猫子"而非"早起者"[2]。有研究推测早晚高峰与睡眠相关因素有关，因自主神经调节变化及存在双峰式入睡倾向[18]。
AMI发作的昼夜节律变化在多项研究中被证实，具有重要病理生理意义。心脏事件和脑卒中的昼夜节律变化已被广泛认知，西方人群研究显示MI事件显著聚集于06:00 AM至12:00 PM时段[2,19]。然而Lopez等发现不同民族间MI发作昼夜节律存在差异：英国高加索人和印亚裔的急性MI发作高峰集中于午夜至中午[20]。相反，地中海高加索人显示相反模式，多数急性MI发生于中午至午夜。尽管MI发作的清晨高峰很常见，但部分人群呈现不同结果。例如，保加利亚队列发现MI发作高峰在16:00 PM至12:00 AM，次高峰在06:00 AM至08:00 AM[21]；中国队列显示01:00 AM至07:00 AM高峰及13:00 PM至19:00 PM低谷[22]。南美患者群体则报告MI双峰分布：03:00 AM至07:00 AM低发，08:00 AM至12:00 PM首高峰，03:00 PM至10:00 PM次高峰[23]。关于土耳其人群AMI昼夜变化的数据来自Sari等设计精良的研究[24]，但该研究未按解剖位置和冠状动脉受累分析AMI的昼夜分布。
环境-遗传背景、社会经济因素和习俗可能导致心血管危险因素谱的民族差异[25,26]。民族不仅指遗传背景，还包括可能改变不同人群心血管疾病谱的社会文化习惯，这些差异可能部分解释心血管风险流行率的差异。
这些昼夜差异的精确机制尚不明确。民族和生活方式差异可能导致不同人群MI昼夜节律变化的不同。饮食习惯、昼夜节律、日照时长、睡眠模式及心血管风险流行率差异都可能促成该差异。尽管存在争议，但部分学者认为大量进食可触发MI[27–29]。不同人群的日主餐存在差异：部分人群早餐为主餐，其他人群则午餐或晚餐为主餐。尽管本研究未明确记录午餐是否为受试人群主餐，但前壁MI患者的下午高峰可能部分归因于大量进食午餐。然而，本研究无法解释下壁MI患者的早晨高峰。
本研究存在若干局限性：首先，作为单中心小样本研究，结果难以推广至整个土耳其人群，需大规模多中心研究进一步验证。其次，数据为回顾性收集，无法确定症状发作时患者是否清醒，亦无法区分快速眼动（REM）和非REM睡眠。第三，未充分评估可能影响昼夜分布的社会经济地位、体力活动水平、饮食和睡眠习惯。第四，未进行亚组分析。尽管研究表明糖尿病、β受体阻滞剂和阿司匹林使用可减弱MI昼夜节律变化，但本研究样本中两组临床特征均显示昼夜变化。更重要的是，前壁与下壁MI患者在糖尿病频率、阿司匹林和β受体阻滞剂使用方面无统计学差异。最后，症状发作时间的主观报告是潜在弱点，但数据准确性与此类回顾性收集信息相当。
结论
总之，土耳其队列中ST段抬高型心肌梗死发作时间的昼夜节律周期因梗死部位而异。本研究提示AMI的清晨高峰昼夜节律模式可能并非全球通用，而应称为"人群节律"。实际上，已知影响MI昼夜节律的因素在不同人群中可能效果不一。需要进一步的大规模临床研究分析MI时间生物学差异的潜在病理生理机制。
参考文献
- Quyyumi AA. 心血管疾病中的昼夜节律. Am Heart J, 1990; 120: 726-33.
- Muller JE, Stone PH, Turi ZG. 急性心肌梗死发作频率的昼夜变化. N Engl J Med, 1985; 313: 1315-22.
- Moruzzi P, Marenzi G, Callegari S, Contini M. 按解剖位置和冠状动脉受累分布的急性心肌梗死昼夜分布. Am J Med, 2004; 116: 24-27.
- Otto ME, Svatikova A, Barretto RB. 健康人清晨内皮功能减弱. Circulation, 2004; 109: 2507-10.
- Rocco MB, Barry J, Campbell S. 冠心病患者短暂性心肌缺血的昼夜变化. Circulation, 1987; 75: 395-400.
- Rosing DR, Brakman P, Redwood DR. 人体血液纤溶活性：昼夜变化及对不同强度运动的反应. Circ Res, 1970; 27: 171-84.
- Tofler GH, Brezinski D, Schafer AI. 血小板聚集性的晨间增高与心肌梗死及猝死风险. N Engl J Med, 1987; 316: 1514-18.
- Turton MB, Deegan T. 仰卧受试者血浆儿茶酚胺、皮质醇和免疫反应性胰岛素浓度的昼夜变化. Clin Chim Acta, 1974; 55: 389-97.
- Knapp M, Baranowski M, Czarnowski D. 心肌梗死患者血浆鞘氨醇-1-磷酸浓度降低. Med Sci Monit, 2009; 15(9): CR490-93.
- Anand SS, Yusuf S, Vuksan V. 加拿大不同民族的风险因素、动脉粥样硬化和心血管疾病差异：健康评估与民族风险研究(SHARE). Lancet, 2000; 356: 279-84.
- Ounpuu S, Negassa A, Yusuf S. INTER-HEART：急性心肌梗死全球危险因素研究. Am Heart J, 2001; 141: 711-21.
- Kuch M, Janiszewski M, Mamcarz A. 无症状左心室功能障碍或慢性心力衰竭心肌梗死幸存者的主要不良心脏事件预测因子. Med Sci Monit, 2009; 15(6): PH40-48.
- Mak KH, Chia KS, Kark JD. 新加坡急性心肌梗死的民族差异. Eur Heart J, 2003; 24: 151-60.
- Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW. ST段抬高型心肌梗死患者管理ACC/AHA指南：美国心脏病学会/美国心脏协会实践指南委员会报告. Circulation, 2004; 110: e82-292.
- Beamer AD, Lee TH, Cook EF. 胸痛发作昼夜变化对心肌缺血的诊断意义. Am J Cardiol, 1987; 60: 998-1002.
- Kostis JB, Moreyra AE, Amendo MT. 无心脏病人群年龄对心率的影响：动态心电图和最大运动负荷试验研究. Circulation, 1982; 65: 141-45.
- Misra MK, Sarwat M, Bhakuni P. 氧化应激与缺血性心肌综合征. Med Sci Monit, 2009; 15(10): RA209-19.
- Carskadon MA, van den Hoed J, Dement WC. 老年人睡眠与日间嗜睡. J Geriatr Psychiatry, 1980; 13: 135-51.
- Mulcahy D, Keegan J, Cunningham D. 总缺血负荷的昼夜变化及抗心绞痛药物对其影响. Lancet, 1988; 2: 755-59.
- Lopez F, Lee KW, Marin F. 急性心肌梗死发作昼夜变化是否存在民族差异？英国伯明翰和西班牙阿利坎特三民族比较. Int J Cardiol, 2005; 100: 151-54.
- Dimitrov I, Khadzhikhristev A. 斯莫梁地区1965–1979年心肌梗死发病率动态. Vutr Boles, 1983; 22: 40-46.
- Zhou RH, Xi B, Gao HQ. 中国人急性心肌梗死发生的昼夜和周节律变化. Jpn Circ J, 1998; 62: 190-92.
- D’Negri CE, Nicola-Siri L, Vigo DE. 阿根廷和乌拉圭人群心肌梗死发病率的昼夜分析. BMC Cardiovasc Disord, 2006; 6: 1.
- Sari I, Davutoglu V, Erer B. 急性心肌梗死昼夜变化分析：土耳其人群的下午高峰. Int J Clin Pract, 2009; 63: 82-86.
- Schaefer BM, Caracciolo V, Frishman WH, Charney P. 心血管疾病中的性别、民族和遗传：第一部分：基本原理. Heart Dis, 2003; 5: 129-43.
- Yamaguchi M, Nakayama T, Fu Z. KCNN4基因单倍型与日本人血管疾病易感性的关系. Med Sci Monit, 2009; 15(8): CR389-97.
- Lavie P. 午餐后勿小睡——事实或神话？. Sleep, 2005; 28: 298-99.
- Lipovetzky N, Hod H, Roth A. 大量进食作为首次急性冠脉综合征事件触发因素的病例交叉研究. Isr Med Assoc J, 2004; 6: 728-31.
- Peters RW, Zoble RG, Liebson PR. 觉醒后11-12小时心肌梗死发作次高峰的识别：心脏心律失常抑制试验(CAST)经验. J Am Coll Cardiol, 1993; 22: 998-1003.
【全文结束】
