长期以来，人们已经认识到阿尔茨海默病会以不同的方式影响大脑区域，而tau蛋白（一种已知行为异常的蛋白质）在该疾病中扮演着重要角色。通常情况下，tau有助于稳定神经元，但在阿尔茨海默病中，它开始错误折叠并在神经元内部形成缠结。随后，tau蛋白会在大脑中扩散，形成有毒的聚集体，损害神经元功能并最终导致细胞死亡。
像内嗅皮层和海马体这样的脑区容易早期受到tau缠结的影响，而其他区域（如初级感觉皮质）则对该疾病表现出一定的抵抗力。为了更好地理解这种选择性脆弱性（SV）或恢复力（SR），研究人员通过基因关联和转基因研究来识别阿尔茨海默病的风险基因。然而，过去的研究未能明确显示遗传风险因素的位置与相关的tau病理之间的直接联系。
现在，加州大学旧金山分校（UC San Francisco）的研究人员进行了一项新研究，通过结合脑成像、遗传学和高级数学建模，提出了一个强有力的解决方案。这项研究于2025年7月9日发表在《Brain》杂志上，揭示了多种不同的途径，通过这些途径，风险基因赋予阿尔茨海默病中的脆弱性或恢复力。
该研究引入了一种称为扩展网络扩散模型（eNDM）的疾病传播模型。研究人员将此模型应用于196名处于阿尔茨海默病不同阶段个体的大脑扫描数据。他们从实际扫描结果中减去模型预测的结果，剩下的部分被称为“残留tau”，这指向了一些除脑连接以外的因素对tau积累产生影响的区域——在这种情况下，这些因素是基因。
利用来自艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas）的脑基因表达图谱，研究人员测试了阿尔茨海默病风险基因在解释实际tau和残留tau模式方面的程度。这使他们能够区分依赖于脑网络的基因效应和独立于脑网络的基因效应。
“我们可以把我们的模型看作是tau的‘谷歌地图’。它使用健康人群的真实脑连接数据，预测蛋白质下一步可能去哪里。”该研究的资深作者、加州大学旧金山分校（UCSF）放射学和生物医学成像教授Ashish Raj博士表示。
这颠覆了传统观点：tau在大脑中的传播方式
研究团队根据基因对tau预测的程度和方式发现了四种不同的基因类型：网络对齐脆弱性（SV-NA），即增强tau沿着脑网络扩散的基因；网络独立脆弱性（SV-NI），即以与连接无关的方式促进tau积聚的基因；网络对齐恢复力（SR-NA），即保护原本易受tau积聚区域的基因；以及网络独立恢复力（SR-NI），即在网络常规路径之外提供保护的基因——就像隐藏在意外位置的盾牌。
“与脆弱性相关的基因涉及应激、代谢和细胞死亡；与恢复力相关的基因则参与免疫反应和清除另一种阿尔茨海默病致病因子β-淀粉样蛋白，”该研究的第一作者、加州大学旧金山分校（UCSF）博士后研究员Chaitali Anand博士说。“本质上，决定大脑某些部分更可能或更不可能受阿尔茨海默病影响的基因通过不同的机制发挥作用——一些控制tau如何移动，另一些处理内部防御或清理系统。”
相关研究背景
本研究基于加州大学旧金山分校近期的另一项研究，该研究于2025年5月21日发表在《Alzheimer's & Dementia》杂志上。研究表明，tau并非随机传播或被动扩散，而是沿着大脑的网络路径以特定的方向偏好传播。研究团队使用了一组称为网络扩散模型（NDM）的微分方程，展示了tau在连接脑区之间的动态传播，挑战了tau仅通过细胞外空间扩散或从垂死神经元泄漏的传统观点。
“我们的研究表明，tau通过突触传递，沿着轴突投射并通过主动运输过程传播，而不是被动扩散，并且优先利用逆行方向上的活跃神经通路，”Raj实验室的博士后研究员Justin Torok博士表示。
在当前的研究中，基于网络的分析补充了现有方法，用于验证和识别基因对选择性脆弱性和恢复力的决定作用。独立于网络响应的基因具有与那些与网络协同响应的基因不同的生物学功能。
“这项研究为我们提供了一张充满希望的地图：它将生物学和脑图谱融合成一种更智能的策略，帮助我们理解并最终阻止阿尔茨海默病，”Raj表示。“我们的发现为阿尔茨海默病中的脆弱性特征提供了新的见解，可能有助于确定潜在的干预目标。”
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