摘要
目的 肥胖悖论已在多种心血管疾病中被描述，但关于肥胖与Takotsubo综合征（TTS）患者预后关联的数据缺乏。本研究旨在确定TTS患者体重与死亡率之间的关系。
方法 纳入2011年1月至2021年7月国际Takotsubo注册研究中2707名身体质量指数（BMI）数据完整的患者。根据世界卫生组织标准将患者按BMI分层：体重不足（<18.5 kg/m²）、正常体重（18.5–24.9 kg/m²）、超重（25.0–29.9 kg/m²）、肥胖（30.0–34.9 kg/m²）及极度肥胖（≥35.0 kg/m²）。主要终点为一年全因死亡率。
结果 患者中体重不足占8.2%，正常体重占49.5%，超重占28.0%，肥胖占9.9%，极度肥胖占4.4%（p=0.02）。一年死亡率在体重不足、正常体重、超重、肥胖及极度肥胖患者中分别为11.3%、6.9%、5.5%、4.9%和9.3%（p=0.02）。超重或肥胖与一年死亡率显著降低相关（风险比0.70，95%置信区间0.51至0.96，p=0.03），经多变量校正后仍显著（校正风险比0.67，95%置信区间0.46至0.97，p=0.03）。
结论 TTS患者BMI类别间存在U型死亡率曲线，体重不足患者死亡率最高，肥胖患者最低。本研究首次为TTS中肥胖悖论的存在提供证据。
临床试验注册号 NCT01947621。
本领域已知信息
- 肥胖悖论（即较高身体质量指数与更好预后相关）已在多种心血管疾病中被描述。Takotsubo综合征是一种具有独特病理生理机制和患者特征的急性心力衰竭疾病，但目前缺乏关于该病中肥胖悖论的证据。
本研究新增发现
- 本研究证实肥胖悖论同样存在于TTS患者中，将这一现象扩展至独特的心血管疾病人群，并首次确定BMI为TTS患者的预后风险因素。
对研究、实践或政策的潜在影响
- 这些发现支持进一步探究BMI在心血管疾病（如TTS）中的预后作用及潜在机制，可为TTS患者未来的风险分层方法提供依据。
引言
近几十年来，肥胖负担显著增加。在普通人群中，肥胖明确与心血管风险增加相关。然而，在心力衰竭、心房颤动和冠状动脉疾病等不同临床场景中，已描述了体重与死亡率之间的逆向关联，即肥胖悖论。
Takotsubo综合征（TTS）以特征性左心室（LV）室壁运动异常为标志，正日益被认可为急性冠脉综合征患者的重要鉴别诊断。尽管左心室功能障碍具有短暂性，TTS仍与显著的发病率和死亡率相关。鉴于TTS可能引发的灾难性并发症，早期风险分层和识别需要强化监测与治疗的患者至关重要。年龄、男性、躯体应激、左心室收缩功能降低以及冠状动脉疾病和心房颤动等合并症，均与TTS患者预后不良相关。肥胖是否影响TTS患者死亡率仍不确定，相关数据稀缺。一项日本全国性回顾性研究提示，TTS患者身体质量指数（BMI）与院内死亡率存在非线性关联，严重体重不足患者死亡率最高。
因此，本研究旨在利用国际Takotsubo（InterTAK）注册研究数据，评估TTS患者体重与死亡率之间的关联。
方法
研究设计
2011年1月至2021年7月期间，国际Takotsubo注册研究共纳入3703名患者，其中2707名BMI数据完整的患者纳入本分析。该注册研究由瑞士苏黎世大学医院建立（www.takotsubo-registry.com，NCT01947621），是一项观察性、前瞻性与回顾性相结合的国际研究，在16个国家的56个中心招募TTS患者。TTS诊断基于InterTAK诊断标准，包括：(1)短暂左心室室壁运动异常，表现为心尖球囊样扩张或中段、基底段或局灶性室壁运动异常。此类异常通常超出单一冠状动脉分布范围；但罕见情况下（如局灶性TTS），可能局限于单一冠状动脉区域。在急性期死亡且左心室功能未完全恢复的患者也符合纳入条件。(2)TTS事件通常由情绪或躯体应激（或两者兼有）触发，但非必需。神经系统疾病或嗜铬细胞瘤也可能作为诱因。(3)出现新的心电图异常。偶有患者无心电图改变。(4)心脏生物标志物（肌钙蛋白和/或肌酸激酶）中度升高。脑钠肽升高常见。(5)合并的显著冠状动脉疾病若与室壁运动异常无关，不排除TTS诊断。(6)无感染性心肌炎证据。当纳入资格存疑时，病例由核心中心团队复核以达成共识。人口统计学、合并症、用药、临床表现、触发因素、实验室分析、心电图改变、超声心动图数据、心导管检查结果及预后（包括院内并发症如心源性休克、儿茶酚胺使用、无创或有创通气需求、心肺复苏及死亡）和长期随访数据，均被系统收集并录入专用数据库。身体质量指数（BMI）计算公式为体重（千克）除以身高（米）的平方。对于心脏肌钙蛋白（包括肌钙蛋白T、肌钙蛋白I和高敏肌钙蛋白T）及脑钠肽（BNP，包括脑钠肽和N端前脑钠肽），报告其高于参考上限的倍数。随访数据基于临床就诊、电话访谈或病历记录。
定义
本研究按世界卫生组织定义将患者分层：体重不足（<18.5 kg/m²）、正常体重（18.5–24.9 kg/m²）、超重（25.0–29.9 kg/m²）、肥胖（30.0–34.9 kg/m²）及极度肥胖（≥35.0 kg/m²）。多变量模型中，患者分为两组（超重/肥胖 vs 体重不足/正常体重/极度肥胖）。主要终点为一年全因死亡率。此外，评估了主要不良心脑血管事件（MACCE）发生率，复合终点包括死亡、心肌梗死、卒中/短暂性脑缺血发作及TTS复发。
统计分析
连续变量以中位数（四分位距）表示，分类变量以频数和百分比表示。采用Shapiro-Wilk检验评估分布正态性。组间连续变量比较使用Kruskal-Wallis检验，分类变量比较使用Pearson χ²检验或Fisher精确检验。组间基线特征比较未进行多重比较校正。生存估计采用Kaplan-Meier法，组间差异通过log-rank检验评估。多变量Cox比例风险模型用于评估校正后死亡率、心肌梗死、卒中/短暂性脑缺血发作、TTS复发及MACCE发生率的风险，单变量分析中p值<0.05的变量纳入模型。Cox回归分析中，以正常体重组为参照，各BMI类别单独纳入（除非另有说明）。为探索BMI与一年死亡率的潜在非线性关系，采用Cox比例风险回归模型并引入BMI的限制性立方样条函数。该模型未校正，仅包含BMI作为独立变量。样条函数使用4个节点，默认置于样本分位数（R软件rms包rcs()函数实现）。通过Predict()函数计算预测风险比及95%置信区间，并用ggplot2在对数尺度可视化结果。未进行额外协变量校正，因本分析主要描述BMI与一年死亡率的非线性关联。使用Schoenfeld残差检验Cox模型的比例风险假设，所有全局检验均不显著（p>0.05），表明单变量和多变量模型均符合假设。进行里程碑分析，排除前30天内死亡患者。未对缺失值进行多重插补。
在附加分析中，患者分为五组BMI类别：严重体重不足（<16.0 kg/m²）、中度体重不足（16.0–18.4 kg/m²）、正常体重（18.5–22.9 kg/m²，参照组）、超重（23.0–27.4 kg/m²）及肥胖（≥27.5 kg/m²）。计算30天短期死亡率及Cox比例风险模型的风险比与95%置信区间。多变量模型校正了性别、情绪和/或躯体应激、心房颤动、入院肌钙蛋白及左心室射血分数≤45%。
双侧p值<0.05视为具有统计学显著性。所有统计分析使用IBM-SPSS V.27进行。
结果
基线特征
患者中位BMI为24.2（21.3–27.5）kg/m²。2707名患者中，体重不足占8.2%，正常体重占49.5%，超重占28.0%，肥胖占9.9%，极度肥胖占4.4%。缺失BMI值患者的基线特征见补充表1。女性比例随BMI类别升高而显著增加（p=0.01）。体重不足和极度肥胖患者年龄更小（p<0.001）。心房颤动（p=0.005）及2型糖尿病、血脂异常和高血压等心血管风险因素的患病率随BMI类别升高而增加（均p<0.001）。体重不足患者吸烟更常见（p=0.001），更易患慢性阻塞性肺病（p<0.001）和恶性肿瘤（p=0.04）。躯体应激在体重不足患者中尤为普遍（p<0.001），而肥胖患者主要报告胸痛和呼吸困难作为首发症状（p<0.001）（表1，补充表2）。
表1 患者基线特征（按身体质量指数类别）
血流动力学、实验室生物标志物及血管造影数据
血流动力学、实验室生物标志物及血管造影数据见表1。收缩压（p<0.001）和舒张压（p=0.02）随BMI类别升高而增加。ST段抬高在体重不足患者中更常见（p<0.001），而ST段压低和T波倒置的患者比例在各组间无差异。白细胞水平（p=0.004）和C反应蛋白水平（p<0.001）随BMI类别升高而增加，而脑钠肽水平降低（p=0.003）。TTS类型（心尖型、中段型、基底型和局灶型）在BMI类别间无差异。
临床结局
图1显示一年死亡率与BMI的关系（含95%置信区间）。体重不足、正常体重、超重、肥胖及极度肥胖患者的一年死亡率分别为11.3%、6.9%、5.5%、4.9%和9.3%（p=0.02）（图2A）。30天死亡率与BMI的关系见补充图1。按Isogai等人BMI分类的30天死亡率见补充表3。
图1 一年死亡率与身体质量指数的关系（95%置信区间）
图2 按身体质量指数类别的全因死亡率Kaplan-Meier估计。（A）死亡率。（B）主要不良心脑血管事件（MACCE），复合终点包括全因死亡、心肌梗死、Takotsubo综合征复发或卒中/短暂性脑缺血发作。
极度肥胖患者的一年MACCE发生率分别为14.4%、8.9%、6.9%、7.5%和12.7%（p=0.004）（图2B）。
超重或肥胖与一年死亡率显著降低相关（风险比0.70，95%置信区间0.51至0.96，p=0.03），经多变量校正后仍显著（风险比0.67，95%置信区间0.46至0.97，p=0.03）（图3）。此外，超重或肥胖与一年MACCE发生率降低显著相关，单变量分析（风险比0.71，95%置信区间0.53至0.93，p=0.01）和多变量分析（风险比0.69，95%置信区间0.50至0.96，p=0.03）均证实此关联。单变量分析中，与正常体重相比，体重不足显著增加一年死亡风险（风险比1.73，95%置信区间1.11至2.69，p=0.02），但经多变量校正后关联减弱（表2）。各BMI类别与结局的关联见补充表4-7。
图3 结局预测因子。（A）单变量Cox回归分析。（B）多变量Cox回归分析校正一年死亡率的潜在混杂因素。单变量分析中显著性水平<0.05的所有变量均纳入多变量模型。黑色表示统计学显著预测因子，灰色表示不显著。
表2 按身体质量指数类别的死亡率
里程碑分析排除前30天内死亡患者后，超重患者较正常体重患者的一年死亡校正风险显著降低（风险比0.38，95%置信区间0.16至0.92，p=0.03），而体重不足患者风险数值升高（风险比1.74，95%置信区间0.84至3.62，p=0.14）。
讨论
本研究首次证实，TTS患者长期死亡率在BMI类别间存在显著差异，肥胖患者死亡率最低。与正常体重TTS患者相比，肥胖患者死亡率低30%，且超重或肥胖在多变量分析中与生存获益显著相关。
本注册研究中肥胖和超重患者比例与其他TTS系列研究相当。与一般人群BMI类别的年龄和性别分布相似，肥胖和极度肥胖TTS患者较年轻且女性更多。如预期，高血压、血脂异常和糖尿病等肥胖相关合并症的患病率随BMI类别升高而增加。相反，慢性阻塞性肺病和恶性肿瘤在体重不足患者中更常见。最值得注意的是，躯体应激在体重不足患者中尤为普遍，而情绪诱因在此类患者中罕见报告。尽管体重不足患者TTS更常表现为ST段抬高，但ST段压低和T波倒置的患者比例在BMI类别间无差异。与肥胖心力衰竭患者脑钠肽水平普遍较低的发现一致，在急性TTS场景中，较高BMI类别的脑钠肽水平较低。
本队列观察到的死亡率与既往研究结果相当，进一步印证TTS更严重病程伴随的实质性风险。本研究为TTS患者中肥胖悖论的存在提供证据，并将日本全国性回顾性研究的发现（提示BMI与TTS患者院内死亡率存在非线性关联）扩展至长期随访。
尽管肥胖相关合并症患病率增加，肥胖TTS患者的死亡率较正常体重患者低30%，且生存获益在多变量校正后仍显著。BMI与死亡率的类似有益关联此前已在心力衰竭、心房颤动、冠状动脉疾病和主动脉瓣狭窄等多种临床场景中描述。因此，当前发现进一步强化了肥胖悖论作为已确诊心脏病患者整体风险特征主要贡献者的认知。体重不足和极度肥胖患者观察到的特别高死亡率，进一步支持TTS患者BMI与生存率呈U型关联的概念，此前在急慢性冠脉综合征中已有提示。既往关于肥胖对TTS患者预后影响的研究稀缺，且受限于样本量小和短期随访。尽管三项观察性研究报告低体重或营养不良患者死亡率增加，Desai等人却未观察到肥胖与非肥胖患者院内死亡率的差异。
在本观察性研究中，我们观察到肥胖与TTS患者生存率之间的关联。这些发现将推进TTS患者的风险分层。肥胖表型是否驱动死亡率差异，或仅是潜在内分泌通路的替代标志物，目前尚不确定。肥胖个体中交感神经系统激活减弱及儿茶酚胺反应降低已被观察到。此外，肥胖相关激素（如瘦素和脂联素）的生物学可能在TTS急性期发挥作用。另有假说认为，归因于肥胖的有益效应可能源于肥胖患者瘦体重增加，从而改善代谢谱。需考虑肥胖与低体重患者间基线预后因素的诸多差异，以及BMI类别间医疗管理和心血管风险控制的差异。最低BMI类别中观察到的超额风险，至少部分可归因于高龄、虚弱增加、分解代谢状态、多种非心血管合并症，以及该组中观察到的烟草消耗和肿瘤增加。此外，腰臀比和腰围等其他指标被建议作为瘦体重与中心性肥胖的鉴别器，因此应在TTS患者中评估其作为风险预测因子的价值。
本分析存在若干固有限制。首先，研究受部分回顾性设计的局限。其次，由于体重不足和极度肥胖患者样本量较小，这些BMI类别的统计效力有限。此外，由于多变量Cox模型仅纳入单变量分析中p值<0.05的变量，我们承认这种数据驱动方法可能带来估计偏倚和过拟合风险。但本研究代表澳大利亚、亚洲、欧洲和美国最大的TTS多中心研究。第三，由于缺乏随访BMI数据，无法评估体重随时间变化的潜在影响。该患者队列中亦无心肺和体能数据。第四，鉴于女性TTS患者占绝对主导，无法进行性别差异分析。第五，不能排除未纳入多变量模型的额外混杂因素影响结局测量。此外，基于观察性研究设计，无法得出体重减轻对TTS患者预后影响的结论。
总之，本研究证实肥胖与TTS患者生存改善相关，并为TTS中肥胖悖论的存在提供首项证据。因此，BMI应纳入TTS患者的风险分层体系。
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