与阿尔茨海默病相关的斑块和缠结通常会导致严重的症状，但有些人似乎对它们具有抵抗力。
有些人会出现与阿尔茨海默病相关的脑部变化，但不会出现诸如记忆丧失等疾病症状。我们尚不完全清楚为什么会发生这种情况，但最近的两项研究正让我们逐渐接近答案，科学家们发现这些人的大脑有异常变化，可能使他们免受认知能力下降的影响。
在阿尔茨海默病中，被称为淀粉样斑块和tau蛋白缠结的错误折叠蛋白质团块会在大脑中积聚，这被广泛认为是导致认知能力下降的原因。但并非所有具有这些特征的人都会出现症状——这种现象被称为"抵抗力"。2022年，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的亨内·霍尔斯特格及其同事发现，一些百岁老人尽管存在这些斑块和缠结，仍能保持良好的认知能力。
现在，她和同事们进行了另一项研究，以更好地了解其中原因。研究团队分析了190名已故个体的大脑，其中88人被诊断为阿尔茨海默病，53人在50至99岁去世时没有表现出该疾病的迹象。其余49名参与者是百岁老人，他们没有阿尔茨海默病或其他类型的痴呆症，尽管其中18人在去世前一年的测试中显示出认知障碍的迹象。
研究人员重点关注了一个称为颞中回的脑区，这是阿尔茨海默病中淀粉样斑块和tau蛋白缠结最早共同出现的区域之一。他们发现，在18位百岁老人中——其中8位没有表现出认知障碍——其淀粉样斑块水平与被诊断为阿尔茨海默病的人相当，但他们的tau蛋白水平却与50至99岁去世时没有该疾病的相似。亨内·霍尔斯特格表示，这表明阻止tau蛋白积聚是阿尔茨海默病抵抗力的关键。
然而，淀粉样斑块仍与认知能力下降有关。亨内·霍尔斯特格认为这是因为它们为tau蛋白在大脑中积聚创造了条件，从而引发阿尔茨海默病症状。尽管如此，有些人可能有淀粉样斑块，却永远不会发展出显著的tau蛋白缠结。"没有淀粉样斑块，我们就看不到tau蛋白扩散，"她说。
当研究人员检查该组大脑中近3500种蛋白质时，发现了这一观点的进一步证据。其中只有5种蛋白质与淀粉样斑块的丰富程度显著相关，而近670种蛋白质则与tau蛋白缠结的丰富程度相关。这670种蛋白质中的许多参与细胞生长、通信和代谢，包括废物分解。"大脑中有些东西随淀粉样斑块而变化，但一切都会随tau蛋白而变化，"亨内·霍尔斯特格说。
当研究人员聚焦于18位淀粉样斑块水平升高的百岁老人的tau蛋白时，他们发现其中13人的tau蛋白扩散明显，缠结在整个颞中回中出现。尽管这种扩散模式与阿尔茨海默病中观察到的相似，但这些个体中tau蛋白的总量仍然很低。
亨内·霍尔斯特格表示，这种区别至关重要。阿尔茨海默病的部分诊断依据是tau蛋白在大脑中扩散的广泛程度，但这些发现表明，导致认知能力下降的是tau蛋白的积聚，而非其扩散。"我们应该真正理解，扩散并不一定意味着丰度，"亨内·霍尔斯特格说。
在第二项研究中，西雅图华盛顿大学的凯瑟琳·普雷特及其同事分析了33名已故人士的大脑：10人被诊断为阿尔茨海默病，10人没有该疾病的迹象，13人被认为具有抵抗力。这些个体中的大多数在去世时年龄超过80岁，且都在去世前不到一年完成了认知评估。
与先前研究一致，研究团队发现，在具有阿尔茨海默病抵抗力的人的大脑中，tau蛋白扩散但不积聚。目前尚不清楚这是如何发生的，但凯瑟琳·普雷特认为部分答案可能在于小胶质细胞。这些是专门针对大脑的免疫细胞，在调节炎症（在阿尔茨海默病中肆虐）方面发挥着至关重要的作用，同时还维护神经元并清除包括斑块和缠结在内的碎片。
先前研究表明，小胶质细胞在阿尔茨海默病中功能失调，可能促进神经退行性变。研究团队无法分析小胶质细胞，"因为与其他细胞相比，它们在大脑中相当罕见，"亨内·霍尔斯特格说。"但显然它们参与其中。"
凯瑟琳·普雷特及其同事还对其队列的小胶质细胞进行了基因分析，特别是背外侧前额叶皮层中的小胶质细胞。这一脑区对管理复杂任务（如规划、决策和解决问题）至关重要。在阿尔茨海默病中，该区域也会萎缩并受损。
研究人员发现，与阿尔茨海默病患者的参与者相比，具有抵抗力的个体的小胶质细胞在参与运输信使RNA（制造蛋白质的遗传指令）的基因上表现出更高的活性。这表明这些细胞正积极地将这些指令运送到蛋白质制造的地方。在具有抵抗力的个体中，这些基因的活性与没有阿尔茨海默病的人相当，这表明这是该疾病中出错的过程之一。
凯瑟琳·普雷特去年在加利福尼亚州圣地亚哥举行的神经科学学会会议上展示了这些发现，她说："如果这一过程被中断，我们知道这对细胞非常不利。"但她表示："但我们还不知道这可能如何与阿尔茨海默病的抵抗力相关。"
与阿尔茨海默病患者的小胶质细胞相比，具有抵抗力的个体的小胶质细胞在参与能量代谢的基因上也表现出降低的活性。普雷特表示，这种活性与没有该疾病的人相似，表明小胶质细胞在阿尔茨海默病中消耗更多能量，可能是因为它们更具炎症性。考虑到大脑炎症会破坏神经元之间的连接并导致细胞死亡，这一点是合理的。
普雷特说："这两项研究表明，人类大脑有减轻tau蛋白负担的方法。"了解大脑如何做到这一点，可能会带来新的治疗方法，这些方法可能预防阿尔茨海默病，而不仅仅是减缓其发作和进展。"我们当然还没有接近治疗方法，但我认为生物学向我们展示了希望[和]前景，"她说。
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