引言
高钾血症常被标记、紧急呼叫和制定处理方案，而低钾血症只要处于正常范围内往往受到较少关注。然而，越来越多的数据表明，这种不平衡的关注可能带来危害。在慢性心力衰竭患者中，血钾水平与死亡率呈U型关系。观察性数据表明，低钾血症与高钾血症对60天全因死亡率的增加具有相似关联。更引人注目的是，传统上认为偏低正常的血钾水平（3.5-4.0 mmol/L）似乎也存在一定风险。相比之下，处于高正常范围（4.5-5.0 mmol/L）的血钾浓度与最低死亡率相关。（Jønsson等，《欧洲内科医学杂志》，2023）
从机制上看，这是合理的。低钾血症会减少关键的复极化钾电流和Na-K-ATP酶活性，导致细胞内钠和钙超载、CaMK激活，并为早后除极、迟后除极、多形性室速和心室颤动提供有利基质。高钾血症则使静息膜电位去极化、缩短动作电位时程并减慢传导，当血钾水平足够高时易导致心脏传导阻滞和心室颤动。（Weiss等，《循环心律失常与电生理学》，2017）
心血管疾病是慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESRD）患者死亡的主要原因，约占死亡率的50%。（Stevens等，《肾脏国际》，2007）与此同时，许多用于肾脏保护的治疗方案——利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂——都会影响钾稳态。尽管心脏病专家通常将"正常"血钾目标定为4.0 mmol/L，肾病专家则倾向于保留一些饮食波动的空间。值得注意的是，心内科和肾内科CKD治疗的两大支柱——RASi（ACE抑制剂/ARBs）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）——在研究中已被证明可降低包括猝死在内的死亡率。（Domanski等，《美国心脏病学会杂志》，1999；Solomon等，《循环》，2004）尽管这些益处无疑是多因素的，但不禁让人思考伴随的血清钾升高是否是关键的贡献机制。
更多支持血清钾水平正常患者补充钾的证据来自中国，他们完成了涉及600个村庄的集群随机试验（SSaSS研究）。使用基于钾的盐替代品后，主要心血管事件和卒中发生率降低。（Neal等，《新英格兰医学杂志》，2021）其对血压的额外积极影响甚至被纳入最新美国和欧洲高血压指南。目前尚不清楚是钠摄入减少还是钾摄入增加导致了这些发现。
因此，较高的血清钾水平和增加的膳食钾摄入可能对特定人群有益。问题依然存在：对于有心律失常风险的患者，将血钾目标定得更高是否可行？
研究方法
研究设计
POTCAST是一项由研究者发起的、以事件驱动的、开放标签、1:1随机、优效性试验。研究在丹麦的三个植入ICD的医疗中心进行。
入选标准
入选标准：18岁及以上、已植入ICD或心脏再同步治疗除颤器且基线血浆钾水平≤4.3 mmol/L的成年人。
排除标准：eGFR < 30 ml/min/1.73 m²或孕妇。
随机化
参与者以1:1比例随机分配至"高正常"血钾组或常规护理组。随机化通过计算机生成。未对参与者或治疗临床医生设盲。
干预措施
高正常血钾组旨在达到4.5-5.0 mmol/L的血浆钾水平。干预措施包括：
- 书面饮食咨询，提倡富含钾的饮食
- 盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯最大剂量100 mg或依普利酮50 mg，值得注意的是依普利酮效力低于螺内酯）
- 口服氯化钾补充剂（10 mmol片剂，最大剂量4.5 g或约60 mmol）
- 在可能情况下减少或停用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂
剂量调整阶段：
- 每2周随访一次，测量血钾、肌酐和血压
- 剂量调整基于血钾水平、肾功能、血压和耐受性
维持阶段：
- 稳定后，每6个月随访一次
- 仅在血钾>5.0 mmol/L或出现不可接受的副作用时进行治疗调整
常规护理组接受针对基础心脏疾病的指南导向药物治疗。无特定补钾方案或血钾目标。随访为每半年一次，实验室检测与干预组相同。
患者从随机化开始随访至试验结束（2025年3月25日）或研究退出或死亡。
主要终点
首次事件发生时间为以下复合终点：
- 持续30秒以上、心率>125次/分并经心电图或ICD证实的持续性室性心动过速
- 经心电图或ICD证实的适当ICD治疗（如必要电击）
- 因心律失常或心力衰竭导致超过24小时的非计划住院，需调整药物或进行侵入性治疗
- 试验期间任何原因死亡
次要终点
- 任何原因死亡
- 因心力衰竭、心脏心律失常、肾功能衰竭、电解质紊乱或室上性心律失常住院
- 任何适当ICD治疗
- 任何不当ICD治疗（无心律失常情况下）
安全性终点
- 低钾血症和高钾血症（血钾>6 mmol/L时转急诊处理）
- 血浆肌酐水平变化
- 因其他心血管原因、非心血管原因或任何原因住院
- 任何原因住院或死亡的复合终点
统计方法
假设将血钾水平提高至4.5-5.0 mmol/L将减少主要结局事件。同时假设仅有70%分配至高正常组的参与者能达到目标血钾水平。基于此，试验设计为具有80%的检验效能，以检测高正常血钾组主要终点风险比常规护理组低28%。假设常规护理组年事件率约为16%（干预组为11.5%）。这需要291个事件，但由于预期事件率较低，初始计划招募1000名参与者需在试验后半段扩大至1200名。使用首次事件时间方法分析意向治疗人群的主要终点。采用Cox比例风险模型评估组间风险差异。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。除主要终点外，未进行多重性校正。
资金支持
试验获得丹麦独立研究基金、丹麦心脏基金会和诺和诺德基金会的资助。诺和诺德产品与本研究性质之间无明显联系，因此无明显潜在资金偏倚证据。
研究结果
共600名参与者被随机分配至常规护理组，600名分配至高正常血钾组。中位随访时间为39.6个月。
基线特征见下表。值得注意的是，基线时两组平均血浆钾水平均为4.01 mmol/L。补充材料提供的额外细节显示，"肾功能衰竭"在对照组中占10%，高正常血钾组占11%（定义未提供，但已知他们处于G2-G3b期，因为eGFR < 30 ml/min/1.73m²是排除标准），且71%的两组参与者基线时正在服用ACEi/ARB/ARNI。
在完成药物/补充剂调整期（中位持续85天）的572名高正常血钾组参与者中，存在MRA使用、钾补充剂使用、两者兼有或两者皆无的混合情况（表S2）。
血钾目标达成
在最初随机分配至高正常血钾组的600名参与者中，仅41.5%（249名）达到了4.5-5.0 mmol/L的目标血钾水平（低于预期的70%）。未达到目标的原因包括达到最大耐受剂量（146名）、拒绝更多药物（71名）、达到方案允许的补充剂/MRA最大剂量（52名）或其他原因（54名）。
高正常血钾组的血钾水平从基线平均4.01 mmol/L提高到剂量调整期后的4.36 mmol/L，而常规护理组从基线平均4.01 mmol/L提高到6个月后的4.05 mmol/L。
治疗依从性
高正常血钾组中有67名参与者在试验期间因药物相关副作用停用研究药物（27%与MRA相关，34%与钾补充剂相关，39%与两者相关）。
疗效结果
主要终点
高正常血钾组22.7%的参与者（7.3/100人年）发生主要终点事件，而常规护理组为29.2%（9.6/100人年）。差异具有统计学意义，风险比（HR）为0.76（95% CI 0.61-0.95；P=0.01）。因此观察到311个事件（超过所需的291个），相对风险降低24%——略低于预期的28%，但由于达到目标血钾水平的比例较低，结果仍相当接近。分析复合结局的各个组成部分时，发现主要归因于必要ICD放电/室性心动过速和心律失常相关住院的减少。
分别分析接受MRA者（HR 0.75，95% CI 0.58-0.97）和未接受者（HR 0.77，95% CI 0.56-1.00），以及达到目标血钾水平者（n=249；HR 0.84，95% CI 0.63-1.12）和未达到者（n=351；HR 0.70，95% CI 0.53-0.92），均观察到相似的风险比。
次要终点
与常规护理组相比，高正常血钾组因室上性心律失常住院的情况减少，而两组在电解质异常或肾功能衰竭住院、室性心律失常或不当ICD治疗频率方面无差异（表2）。
安全性终点
除上述副作用外，两组在因其他心血管原因、非心血管原因、任何原因住院或死亡等安全性结局方面无差异（表2）。高正常血钾组血清肌酐水平略高，但差异很小（约0.1-0.2 µmol/L）。
讨论
钾的原子序数是19，但在大多数肾病学家心中排名第一。心肌细胞依靠负静息膜电位在两次搏动之间保持电稳定性。细胞内高钾浓度相对于细胞外是这种静息电位的主要决定因素，因为钾倾向于通过钾通道扩散出细胞，留下细胞内负电荷。这一梯度由Na-K-ATP酶泵维持。没有适当的钾梯度（"金发姑娘区域"：不太高也不太低），心肌细胞可能变得更容易兴奋和不稳定，增加异常电冲动的可能性。心脏钾电流是复极化的主要驱动力。它们在每次搏动后将膜电位恢复至基线，使心脏为下一次冲动做好准备。如果K⁺电流减少或功能障碍，复极化延迟，增加对折返环路和早后除极的易感性。至少在观察性研究中，低血清钾会增加包括心房颤动和危及生命的室性心律失常在内的各种心律失常风险。低钾血症可延长动作电位时程并增加心肌兴奋性。（Podrid PJ，《美国心脏病学杂志》，1990）此外，正如我们实习期间被反复强调的，高钾血症同样可导致QRS波群延长、减慢心室去极化并损害心脏传导，最终引发心室颤动和心脏停搏。
我们此前已专门讨论过透析患者中的这些风险（ADAPT研究）。ADAPT试验——一项前瞻性、随机、开放标签交叉研究——考察了在血液透析患者中使用较高钾透析液（3.0 K+）结合钾结合药物对心律失常风险的影响。（Charytan等，《肾脏国际》，2025）其假设是透析间期和透析中钾稳态可得以维持，钾通量最小化。联合肠道钾结合剂使用较高浓度的透析液钾似乎是一种有效方法，可减轻透析中和透析后高钾血症风险。该研究结论认为，至少在ESRD患者中，预防低钾血症和减少钾波动似乎可降低心房颤动和"临床显著心脏心律失常"的发生率。然而，在ADAPT试验之后的DIALIZE-结局试验中，使用钾结合剂钠锆环硅酸盐的血液透析患者未能显示类似的心律失常获益，尽管控制了血清钾水平。DIALIZE试验未使用较高钾透析液，且因事件率低而提前终止（Fishbane等，《肾脏国际》，2025）。
在CKD患者和一般非透析患者中，更大的问题是：如何将血清钾维持在狭窄的治疗窗口内？药物及相关低血压、CKD分期、饮食和细胞转移等因素使这在临床环境中变得不太可行。即使在研究环境中，作者也未能使>50%的患者达到4.5-5 mmol/L的血钾目标。在非研究临床环境中，缺乏频繁的即时检测，这项任务似乎令人望而生畏，甚至不可能完成。此外，患者对提高血钾水平治疗的依从性也是一个问题。值得注意的是，即使在此试验人群中，约12%的患者拒绝服用更多药物，或在未达到血钾目标的情况下达到了最大耐受剂量。如果我们同意高正常甚至轻度升高的血钾水平对心律失常高风险患者有益，本研究凸显了实现和维持患者血钾目标的重大挑战。最后，两组间无安全性差异，但未报告（任一组中）因钾管理而转急诊的患者数量。研究仅报告对照组有10例"电解质或肾功能衰竭事件"，高钾组有17例导致高钾血症或低钾血症住院，约占两组的1%。如果我们推进钾补充的界限，预计会有更多与高钾血症相关的并发症（可能在急诊处理后出院？）。最终，治疗组与对照组患者血钾水平仅相差0.3 mmol/L，但治疗组的心律失常和住院结局更好。
本研究中观察到的益处在所有心血管疾病类型中均存在，且不受所用方法（如钾补充或MRAs）的影响。MRAs导致的血钾升高可能不仅是一个简单的副作用，还可能部分解释了服用MRAs患者的更好结局。先前关于高血压患者使用非保钾利尿剂的研究表明低钾血症和猝死发生率更高。（Hoes等，《药物》，1994）令人惊讶的是，缺乏比较保钾与非保钾利尿剂患者猝死和心律失常的数据。至于MRAs，它们在跨越数十年的一系列研究中显示出显著益处。RALES试验显示，在严重心力衰竭患者中，与安慰剂相比死亡风险降低30%。（Pitt等，《新英格兰医学杂志》，1999）此外，在EPHESUS试验中，急性心肌梗死后依普利酮使心血管死亡风险降低32%，猝死风险降低37%。（Pitt等，《美国心脏病学会杂志》，2005）最后，在FIDELITY试验中，非奈利酮使2型糖尿病和CKD患者猝死发生率降低25%。（Filippatos等，《欧洲心脏杂志心血管药理治疗》，2023）然而，我们必须认真质疑POTCAST的发现是否真的与其他涉及MRA/nsMRAs的试验有所不同。本研究未将MRAs的系统效应与高正常血钾分开，但有30%的患者根本未接受MRA治疗。
如果心律失常是问题，而钾是答案，特别是在高风险人群中，那么我们或许应该重新定义钾的上下限以提高意识。
另一方面，有明显CKD和ESRD且易发生高钾血症的患者似乎并未从升高的血钾水平中获得心血管疾病和猝死的益处。这只是又一项研究，基于三十多年前的观察证据，支持在能耐受且愿意接受频繁监测的患者中使用MRAs和钾补充（代替氯化钠）。
研究优势
招募工作强劲，提供了足够参与者以达到检验效能。任何被归类为潜在主要复合终点组成部分的事件均由外部裁决委员会裁决，这为研究结果增加了有效性。
研究局限性
试验仅在一国进行，因此对多样化人群的普遍适用性有限。研究仅纳入ICD患者，因此结果不能外推至其他高心血管风险患者。对肾病学界重要的是，试验排除了eGFR < 30的患者，鉴于该特定患者群体心血管风险最高且若被发现受益可能获益最大，这是令人失望的。主要局限之一是难以区分可能与MRAs升高血钾效应无关的有益心血管相关MRA效应。虽然高正常血钾组内接受MRAs和未接受者的风险比分别报告，但研究并非设计用于调查MRAs与钾补充的影响差异，因此我们无法确定主要结局的影响是来自MRAs还是来自靶向高正常血钾水平。最后，不到一半的参与者达到了血钾目标。
结论
在这项多中心开放标签研究中，植入ICD且患有轻中度CKD的患者，当将血钾目标定在高正常范围时，心律失常和心血管住院次数减少。该研究的普遍适用性受限于研究参与者的特定特征以及未能达到计划的血钾目标。
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