科学家发现恢复阿尔茨海默病患者记忆的新武器
NAD⁺在细胞代谢和健康衰老中发挥关键作用
提升随年龄下降的特定分子水平，被证实可恢复阿尔茨海默病（AD）模型中的记忆与脑功能——其作用机制不仅如先前认知般改善能量代谢，更能纠正破坏数百个神经元健康关键基因的RNA剪接错误。
来自挪威奥斯陆大学（UiO）、阿克什胡斯大学医院（Ahus）、中国暨南大学及葡萄牙米尼奥大学的国际科学家团队，揭示了天然代谢物氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）驱动的保护机制，可使大脑免受AD进行性损伤。
在AD患者中，指导细胞组装蛋白质的RNA剪接过程出现紊乱，产生加速神经元不可逆死亡的功能异常蛋白。研究人员发现，NAD⁺可通过名为埃瓦利克（EVA1C）的蛋白质纠正这些"编辑错误"，该蛋白质调控RNA信息的剪接过程。
"初步研究表明，补充NAD⁺前体物质如烟酰胺核糖（NR）或烟酰胺单核苷酸（NMN），在AD动物模型和早期临床试验中具有治疗效益，"奥斯陆大学和阿克什胡斯大学医院的首作者爱丽丝·瑞雪·艾表示，"但这些效益背后的分子机制仍不明确。"
研究团队首先采用表达毒性人类tau蛋白的转基因线虫（秀丽隐杆线虫）作为遗传可操作的简易模型，验证NAD⁺能否修复tau蛋白引发的RNA剪接错误并识别受影响基因。在这些线虫中，提升NAD⁺水平可纠正与年龄及tau蛋白相关的剪接问题，并改善运动和学习行为。研究发现名为eva-1的基因（对应人类上皮V样抗原1同源物C，即EVA1C）的剪接变化与NAD⁺治疗显著相关。
随后，在携带突变tau蛋白的小鼠模型中，数百个参与RNA处理的基因出现失调，尤其是RNA剪接相关基因。当研究人员通过NR或NMN提升NAD⁺水平后，剪接错误得到修复。
进一步测试表明，在线虫中沉默eva-1基因及在小鼠中抑制EVA1C蛋白，会削弱NAD⁺纠正剪接错误及改善记忆/行为的能力。在阿尔茨海默病患者的脑组织样本中，科学家发现记忆相关脑区——海马体和内嗅皮层的EVA1C蛋白水平显著降低。
"值得注意的是，当EVA1C基因被敲低时，这些保护效益随之消失，证实EVA1C对NAD⁺介导的神经保护至关重要，"奥斯陆大学副教授埃万德罗·费伊·方-斯塔夫表示。
该成果确立了NAD⁺–EVA1C通路作为新治疗靶点，证实维持NAD⁺水平可能有助于保护人类记忆并延缓神经退行性病变。
"我们提出维持NAD⁺水平或可保护神经元特性并延缓认知衰退，为增强RNA剪接的联合疗法铺平道路，"艾补充道。
NAD⁺参与调控细胞代谢和DNA修复，其水平随年龄自然下降。较高NAD⁺水平与更长寿命及健康老龄化相关，该核心代谢物已成为老年科学领域的研究焦点。
此项研究发表于《科学进展》期刊。
来源：奥斯陆大学
【全文结束】
