大约每五个美国人中就有一个具有某种危险胆固醇的遗传风险。这种胆固醇称为脂蛋白(a)，或Lp(a)。
一项实验药物可能会为数百万具有较高心血管疾病遗传风险的美国人带来突破性的改变。上周末发布的临床试验数据显示，礼来公司（Eli Lilly）的lepodisiran能够显著降低人们体内一种危险的胆固醇——脂蛋白(a)（Lp(a)）的水平。
礼来公司在周日宣布了其lepodisiran二期临床试验的同行评审结果，该试验涉及超过300名遗传性高Lp(a)的人群。接受最高剂量lepodisiran治疗的人在一年后的Lp(a)水平下降了94%。这些发现表明，lepodisiran可能很快成为针对这种常见遗传风险因素的首个治疗方法。
我们体内的胆固醇通过几种不同类型的脂蛋白运输。低密度脂蛋白（LDL）通常被称为“坏胆固醇”，因为过多的LDL会导致动脉中的斑块积聚（动脉粥样硬化），从而增加心脏病、中风和其他心血管问题的风险。
Lp(a)是一种类似于LDL的脂蛋白，同样会增加斑块积聚的风险。但与经典的LDL不同，Lp(a)水平主要由遗传决定，而非生活方式。据估计，全球约有五分之一的人口天生具有高Lp(a)的遗传倾向，目前尚无有效的干预措施可以降低Lp(a)水平——至少在现在还没有。
我们的基因包含细胞产生蛋白质所需的指令，但这只有在基因表达时才会发生。我们的身体有时会使用一种特定形式的RNA来沉默基因表达，称为小干扰RNA（siRNA）。近年来，科学家们开发出了基于siRNA原理的药物，如lepodisiran。Lepodisiran抑制肝脏产生载脂蛋白(a)，这是Lp(a)的关键成分。
在ALPACA二期临床试验中，320名高Lp(a)患者被随机分配到五种条件组；三组患者在研究开始时和六个月后接受了两种不同剂量的lepodisiran皮下注射。另一组患者在研究开始时接受了最高剂量的lepodisiran，并在六个月后接受了安慰剂。最后一组仅接受安慰剂。
所有接受lepodisiran治疗的患者都比安慰剂组患者的Lp(a)水平有所降低。但在最高剂量组中，六个月时Lp(a)水平下降了94%。仅接受一次最高剂量注射的患者在一年后Lp(a)水平略有回升（总体下降88%），而接受两次注射的患者一年后Lp(a)水平下降了95%。这些发现发表在《新英格兰医学杂志》上。
二期临床试验主要用于进一步测试药物的安全性和找到最佳剂量。因此，还需要更多的研究来确认这些发现。但结合早期数据，lepodisiran似乎总体上是安全的，在最新试验中没有报告与治疗相关的严重不良事件。鉴于这些结果非常显著，外部专家对该药物的未来充满期待。
“这真是令人印象深刻，”未参与该研究的密歇根大学弗兰克尔心血管中心预防心脏病学主任埃里克·布兰特（Eric Brandt）在接受NBC新闻采访时说。“这些药物有可能几乎完全消除这种脂蛋白。”
礼来公司已经开始招募志愿者进行lepodisiran的三期临床试验。如果该药物继续表现出色，它可能会成为siRNA疗法领域的最新成就。2021年，美国食品药品监督管理局批准了Alnylam Pharmaceuticals和诺华（Novartis）公司的Leqvio作为某些遗传条件或动脉粥样硬化控制不佳人群的降LDL治疗药物。
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