一项小鼠研究表明，衰老的免疫细胞可能通过影响大脑外部的机制损害记忆功能，研究显示阻断CD8+ T细胞活性或其分泌的颗粒酶K有助于恢复老年动物的认知表现。
研究：衰老的循环CD8+ T细胞及其分泌因子驱动认知衰退。图片来源：Juan Gaertner / Shutterstock
近期发表在《免疫学》(Immunity)期刊上的一项小鼠研究表明，衰老的循环分化簇8(CD8+) T细胞及其分泌因子可导致海马体依赖的认知衰退。
衰老CD8+ T细胞与认知功能
衰老与认知衰退相关，识别导致认知衰退的外周分子和细胞驱动因素对于恢复认知功能至关重要。研究表明，与年龄相关的外周免疫变化在脑功能障碍中扮演着新兴角色。转录分析显示，CD8+ T细胞的变化是免疫衰老的标志。然而，衰老的非浸润性CD8+ T细胞在认知衰退中的作用仍不明确。
外周T细胞与海马体研究发现
在本研究中，研究人员调查了衰老循环CD8+ T细胞对海马体的影响。首先，将4个月龄(年轻)和20个月龄(老年)的小鼠配对组成异时(年轻-老年)和同龄(老年-老年和年轻-年轻)异体共生(parabiotic)对。与年轻同龄对照相比，老年同龄共生体中的记忆和效应CD8+及CD4+ T细胞增加，而初始CD8+和CD4+ T细胞减少。
此外，在老年同龄共生体中出现了与年龄相关的效应记忆CD8+ T细胞。CD8+ T细胞保持了其年龄固有特性，这些特性在很大程度上不受系统环境年龄的影响。接下来，为了探索衰老外周CD8+ T细胞对年轻海马体的促衰老潜力，研究团队将年轻或衰老的CD8+ T细胞过继转移至年轻小鼠体内。CD8+ T细胞对年轻海马体的浸润极少。
批量RNA测序分析显示，与对照组相比，暴露于衰老CD8+ T细胞的动物海马体中发现了2,080个差异表达基因。对下调和上调基因的基因本体论分析揭示了与突触可塑性相关的生物过程。此外，定量聚合酶链反应(qPCR)显示，参与突触可塑性的基因(包括Homer1、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2(CamkII)和Synapsin1)的海马体表达减少。
CD8+激活与记忆衰退
研究使用放射臂水迷宫(RAWM)和新物体识别(NOR)测试评估海马体依赖的学习和记忆能力。暴露于衰老CD8+ T细胞的年轻小鼠表现出学习和记忆能力的损伤。为了理解衰老CD8+ T细胞如何发挥促衰老作用，研究者用百日咳毒素(PTx)预处理这些细胞，PTx可抑制Gαi/o偶联G蛋白偶联受体介导的信号传导，而许多CD8+ T细胞功能依赖于此。
随后，将载体处理的年轻CD8+ T细胞以及载体或PTx处理的衰老CD8+ T细胞转移到年轻小鼠体内。PTx处理增加了循环中CD8+ T细胞的频率，但减少了它们在淋巴结中的频率。在暴露于载体处理的衰老CD8+ T细胞的年轻动物海马体中观察到显著的转录变化，而在PTx组中这些变化基本得到恢复。
此外，研究人员在将衰老和年轻的CD8+ T细胞过继转移至年轻小鼠前，进行了体外激活。与暴露于年轻激活CD8+ T细胞相比，暴露于激活的衰老CD8+ T细胞增加了RAWM测试中的错误，且不受PTx处理的影响。然而，在暴露于年轻CD8+ T细胞或PTx处理的年轻CD8+ T细胞的年轻小鼠中未观察到行为变化，这表明CD8+ T细胞激活驱动了认知衰退。
此外，在转移前使用托法替尼(tofacitinib)体外抑制衰老CD8+ T细胞激活，减轻了年轻小鼠的认知缺陷。相比之下，使用抗VLA-4阻断T细胞与屏障的强相互作用和组织进入并未产生相同的改善效果，这进一步表明，激活和细胞因子释放(而不仅仅是实质浸润)促成了促衰老效应。进一步的实验表明，通过靶向衰老外周CD8+ T细胞，可以恢复海马体转录谱和认知功能。鉴于其促衰老效应，由激活的衰老CD8+ T细胞释放的循环系统因子可能促进认知衰退。
GZMK与脑屏障机制
研究团队重点关注了颗粒酶K(GZMK)，这是一种与年龄相关的CD8+ T细胞衍生的循环因子，与年龄相关的效应记忆CD8+细胞相关，并证实这些细胞在老年同龄共生体中表现出更高的GZMK表达。暴露于表达GZMK的年轻CD8+ T细胞的年轻小鼠在RAWM测试中表现出认知缺陷。在老年小鼠和暴露于衰老CD8+ T细胞的年轻动物中检测到较高的血浆GZMK水平，但经PTx处理的小鼠中未发现此现象。
在年轻小鼠中增加循环GZMK导致RAWM测试中的错误比年轻对照组更多。值得注意的是，由衰老CD8+ T细胞衍生的循环GZMK驱动的认知障碍可能部分由与脑屏障细胞的相互作用介导，尽管确切的屏障细胞群和下游机制尚未完全明确。此外，与载体处理的老年对照组相比，在老年小鼠中使用抑制剂靶向循环GZMK减少了RAWM测试中的错误。
免疫衰老与认知治疗意义
总之，在临床前小鼠模型中，海马体依赖的认知衰退由激活的衰老外周CD8+ T细胞及其分泌因子GZMK驱动。从机制上看，衰老CD8+ T细胞、GZMK和脑屏障细胞之间的相互作用似乎导致了认知损伤，尽管参与的屏障细胞身份仍不明确。作者还指出，脑-体衰老可能涉及多种循环因子，GZMK不仅限于CD8+ T细胞。
总体而言，该研究发现衰老外周CD8+ T细胞分泌的循环因子是恢复老年小鼠认知能力的候选治疗靶点，并可能改善老年期的认知结果。
参考文献：
Sucharov J, Bieri G, Pratt KJB, et al. (2026). 衰老的循环CD8+ T细胞及其分泌因子驱动认知衰退. 《免疫学》. DOI: 10.1016/j.immuni.2026.04.014
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