随着年龄的增长，我们身体的自我修复和再生能力逐渐下降。骨骼尤其受到影响（Colón等，2018），与骨骼发育和修复相关的成骨祖细胞数量和功能也会减少。衰老还会降低骨骼的血液供应和线粒体活动，而这些对于细胞能量生成至关重要（Clark等，2017）。
扁平骨（如胸骨、肩胛骨、骨盆和颅骨）在保护器官和固定肌肉方面起着关键作用。然而，它们的薄结构使它们容易骨折（Huelke和Compton，1983），这种风险随着年龄增长而增加（Beedham等，2019）。头部受伤导致的颅骨骨折在老年人中尤为令人担忧（Tsai等，2022）。
随着全球人口老龄化，开发促进老年人骨骼愈合的新策略变得越来越迫切；然而，以前的方法——包括基于生长因子、生物材料和细胞疗法的方法——都未能达到预期效果。这可能是由于骨骼组织微环境（支持骨骼形成和修复的周围细胞、分子和结构）随着年龄增长而恶化，变得更僵硬，代谢活性降低。
新兴证据表明，靶向代谢途径和恢复骨骼微环境可能解锁老化组织的再生潜力。然而，这方面的研究受到限制，因为缺乏足够老的小鼠模型来准确反映老年人的衰退情况。现在，在《eLife》上，洛桑大学的Shukry Habib及其同事（第一作者Joshua Reeves）报告了一项关于非常老的小鼠骨骼再生的详细研究（Reeves等，2024）。
研究人员研究了超过20个月大的小鼠，相当于大约70岁的人类（Dutta和Sengupta，2016）。为了恢复老化骨骼的微环境并支持骨骼愈合，Reeves等人采用了一种双管齐下的治疗策略，用于治疗老年小鼠颅骨的骨骼损伤。
他们使用绷带在损伤部位施用一种称为Wnt3a的信号蛋白（激活成骨祖细胞，从而驱动骨骼生长和形成）。这与间歇性禁食相结合，这是一种已知可以增强线粒体功能和血管健康的全身干预措施（Catterson等，2018；Longo和Anderson，2022）。令人惊讶的是，这种组合增加了损伤部位的成骨祖细胞数量，并恢复了其功能，使得骨骼愈合结果与年轻小鼠相当。
在细胞水平上，Reeves等人提供了引人入胜的见解，解释了为什么这种联合方法比单独使用任何一种策略效果更好。间歇性禁食被证明可以改善线粒体活动，同时改善组织的血管化。这对于为骨骼愈合细胞提供氧气和营养物质至关重要，而这些物质会随着年龄增长血管退化而受损。间歇性禁食还增强了成骨祖细胞中NAD+（对细胞能量和修复至关重要的分子）的产生，并改善了老年小鼠肠道中有益细菌的平衡。
另一方面，Wnt3a绷带增加了损伤部位的成骨祖细胞数量。然而，这些细胞只有在间歇性禁食的情况下才能恢复全部功能。通过补充剂直接增加NAD+水平或特异性修改肠道菌群，也可以在不进行禁食的情况下实现类似的骨骼愈合益处。
这些发现共同强调了代谢健康在骨骼修复中的关键作用，并展示了将全身和局部策略结合起来对于有效骨骼再生的重要性。以往的研究往往依赖于较年轻的“老年”模型，无法捕捉到人类衰老的复杂性（Kim等，2021）。关注相当于老年人类的小鼠尤为重要，这为评估治疗潜力提供了更现实的评估，为将这种方法应用于人类提供了宝贵的见解。
虽然这些发现代表了显著的进步，但也提出了重要问题。间歇性禁食的好处能否通过NAD+补充剂或调节肠道菌群在人类中复制，为那些无法遵循严格饮食规定的人提供替代治疗方法？成骨祖细胞与其他微环境细胞（如免疫细胞）之间的相互作用如何影响观察到的结果？这种效应是否会在年轻人或其他组织中发生？未来的研究必须解决这些差距，以加速这些方法的治疗潜力。
这些发现的意义不仅限于骨骼修复，还暗示了通过靶向代谢和细胞通路恢复其他老化组织功能的可能性。这为将这些策略应用于皮肤或肌肉等随着年龄增长而失去再生能力的组织带来了诱人的前景。
展望未来，Reeves等人的发现为结合局部治疗（如Wnt3a配体）和靶向代谢的全身干预的疗法开辟了路径。如果成功应用于人类，这些疗法可能会改变老年人患者的护理方式，增强骨折愈合，从而提高生活质量。
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