GLP-1受体激动剂exenatide在一项针对帕金森病患者的三期临床试验中未能达到其主要终点。这一结果与之前二期试验的成功形成鲜明对比。正在进行的另一种GLP-1受体激动剂semaglutide的临床试验可能会提供更多线索。
每周注射一次GLP-1受体激动剂exenatide（Byetta, Bydureon）并未减缓帕金森病的进展或改善症状，这是三期Exenatide-PD3试验的结果。伦敦大学学院的Tom Foltynie博士及其同事在《柳叶刀》上报告称，在96周时，停用多巴胺类药物后的运动障碍学会统一帕金森病评分量表（MDS-UPDRS）第三部分评分在exenatide组恶化了5.7分，而安慰剂组恶化了4.5分（调整后的exenatide效应系数为0.92，95%置信区间为-1.56至3.39，P=0.47）。
次要结局，包括服药期间的评分、非运动评分、生活质量评估和左旋多巴等效每日剂量的变化，也未见exenatide有任何改善。Foltynie表示，这对帕金森病社区来说是一个巨大的失望。“鉴于人们对exenatide将成为第一个证明能改变帕金森病进程的药物寄予厚望，这项试验非常重要。”他在接受《MedPage Today》采访时说。
“实验室数据、流行病学和早期试验数据均表明，这种药物可能可以减缓帕金森病的进展。”Foltynie指出，“不幸的是，这次试验比以往所有试验的时间更长、规模更大，但在收集的所有指标上都未发现exenatide的优势。”
为什么三期试验未能复制二期试验的积极结果尚不清楚。2017年的一项二期试验显示，帕金森病患者在接受exenatide治疗48周后，在MDS-UPDRS第三部分停药评分上比安慰剂组平均有3.5分的优势。另一项研究探索了exenatide的聚乙二醇化类似物NLY01，虽然总体上未见优于安慰剂，但提示可能对年轻帕金森病患者有益。
去年，为期一年的二期试验表明，类似的GLP-1受体激动剂lixisenatide（Adlyxin）在早期帕金森病中比安慰剂减少了运动功能障碍的进展。
多伦多大学的Lorraine Kalia博士指出，在帕金森病中无法复制二期试验的积极结果是常态。“这凸显了在二期试验中确定一个能预测三期试验临床评分效果的生物标志物结局的重要性，类似于多发性硬化症疾病修正疗法试验中使用的MRI脑损伤作为临床复发的可预测指标。”她在随附的社论中写道。
Kalia还提到，研究者发起的试验往往比行业资助的研究更注重实际考虑。“这些研究者选择招募已服用多巴胺类药物的参与者，这有助于招募和保留受试者，但导致主要结局采用停药状态评分。”她说。“停药评分可能伴随大量噪音，因为药物失效所需的时间存在变异性，缺乏客观方法来确定个体的最大停药状态。”此外，慢性多巴胺受体激活可能改变黑质纹状体通路中的信号传导，而不涉及神经退行性过程。
GLP-1受体存在于大脑中，其激动剂活性被认为通过减少小胶质细胞活化具有抗炎作用。观察性研究表明，糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂或DPP4抑制剂治疗时，帕金森病发病率低于使用其他糖尿病药物的患者。
三期试验排除了2型糖尿病患者，这可能导致错失机会，无法确定同时患有帕金森病和糖尿病的人群是否能从GLP-1受体激动剂中受益。Kalia指出，“有越来越多的证据支持帕金森病和2型糖尿病之间存在关联，这可能涉及尚未明确的共同病理生理过程，可能是外周或中枢胰岛素抵抗。”
Exenatide-PD3试验随机分配了194名正在接受多巴胺类药物治疗的帕金森病患者，其中97人接受每周一次2毫克的长效exenatide皮下注射，97人接受安慰剂。平均年龄为61岁，大多数参与者（71%）为男性。
exenatide组发生10例严重不良事件，安慰剂组发生12例。exenatide组中有9名参与者的血清淀粉酶短暂升高，但无人确诊为临床胰腺炎。胃肠道症状在exenatide组中更为常见。
尽管结果如此，支持此类药物具有神经保护作用的实验室数据仍然非常有力，Foltynie及其同事表示。“我们此前已证实exenatide可以穿透人体中枢神经系统，但浓度极低，仅为血清水平的大约2%。”他们写道。正在进行的semaglutide（Ozempic, Wegovy）临床试验，包括帕金森病的GIPD试验和阿尔茨海默病的EVOKE研究，可能会提供更多线索，他们指出。
“目前尚不清楚是否有某些帕金森病患者亚群可能从exenatide中受益，”Foltynie建议道。“目前在按年龄、性别或体重定义的群体中未见明显优势。可能是某些帕金森病患者倾向于患糖尿病，这会加重他们的病情，而exenatide正是通过这一机制发挥作用。我们将在本试验中进一步探索这一可能性。”
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