"如果我们将视角扩展到小分子药物靶点，一个人的副作用可能是另一个人的治疗手段"，根据2025年11月5日发表在《npj Precision Oncology》上的一项新研究。
桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所癌症代谢与微环境项目助理教授Sanju Sinha博士表示："代表我们许多药物的小分子类型在自然界中很少见，因此它们并未进化出执行特定任务的能力。有时，该领域对这些药物的看法过于狭隘，认为它们只有一个靶点，而将一些副作用标记为'脱靶效应'。"
"采取更全面的视角可以发现，小分子可以根据疾病和细胞类型具有不同的靶点和效应，我们可以利用这些知识将更多药物重新用于治疗更多患者。"
从在国家癌症研究所培训期间开始，Sinha就通过开发一种名为DeepTarget的计算工具来研究小分子药物的可塑性。Sinha和他的合作者没有依赖药物的化学结构，而是使用了来自癌症细胞大规模遗传和药物筛选实验的数据。他们的数据集包括了依赖图谱（DepMap）联盟创建的癌症脆弱性图谱中，371种癌细胞系对1450种药物的综合数据。
在将计算预测的主要癌症药物靶点与现有药物-靶点对数据进行比较的八项测试中，有七项测试表明DeepTarget的表现优于包括RoseTTAFold All-Atom和Chai-1在内的当前最先进的工具。研究团队还证明，DeepTarget可以预测药物是否对典型的、非突变的靶蛋白或其突变形式具有优先效应，以及确定药物的次要靶点。
科学家们通过将DeepTarget的性能与已知具有多个靶点的64种癌症药物的现有数据进行比较，来验证其预测次要靶点的能力。
Sinha博士表示："能够预测这些次要靶点很重要，因为许多FDA批准的药物和临床开发中的新药物都有它们。如果我们能将它们更多地视为特性而非缺陷，我们就可以利用这些靶点来改进药物重定位。"
为了验证他们的发现，研究团队进行了两项实验案例研究，其中包括对伊布替尼（Ibrutinib）的研究，这是一种FDA批准用于血液癌症的药物。先前的临床研究表明，尽管该药物的主要靶点——一种称为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的蛋白质——在肺癌肿瘤中不存在，但伊布替尼仍可治疗肺癌。
在与桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所癌症基因组和表观遗传学项目教授、共同通讯作者Ani Deshpande博士实验室的合作下，科学家们测试了DeepTarget的预测，即伊布替尼通过作用于一种称为表皮生长因子受体（EGFR）的次要靶蛋白来杀死肺癌细胞。
Sinha表示："在查阅DeepTarget时，如果我们只关注血液肿瘤，那么BTK是主要靶点。如果我们将焦点转向实体肿瘤，那么EGFR的一种突变致癌形式就成为了主要靶点，因此这是一个明确的上下文特异性靶点示例。"
研究人员比较了伊布替尼对具有和不具有癌变突变EGFR的癌细胞的影响。携带突变形式的细胞对该药物更为敏感，从而验证了EGFR是伊布替尼的靶点。
Sinha表示："我们认为该工具在现实场景中表现出色的原因在于它更接近现实中的药物作用机制，其中细胞环境和通路水平效应往往在直接结合相互作用之外发挥关键作用。"
"这也强调了DeepTarget作为结构方法的补充方法，在加速药物开发和重定位工作方面的潜力，这些结构方法侧重于化学结合。"
展望未来，Sinha希望利用团队所学到的知识来创建新的小分子候选药物。
Sinha表示："潜在的化学物质池比我们能够筛选的要大得多，即使采用现代高通量药物筛选方法也是如此。"
"改善癌症以及相关甚至更复杂的状况（如衰老）的治疗选择，将取决于我们改善理解生物学的方式，以及通过疗法调节生物学的方式。"
来源：桑福德伯纳姆普雷比斯
参考文献：Sinha, S., et al. (2025). DeepTarget predicts anti-cancer mechanisms of action of small molecules by integrating drug and genetic screens. npj Precision Oncology. doi: 10.1038/s41698-025-01111-4。
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